Механизм гибели клетки при повышении проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
• При повышении МОМР клетки обычно погибают, даже если блокируется активация каспаз или эти ферменты подвергаются деградации. Механизмы, ответственные за эту форму гибели клеток, изучены недостаточно
При митохондриальном пути апоптоза, когда произошло повышение МОМР, клетки погибают, даже если блокируется активация каспаз или эти протеазы разрушаются. Как отмечалось выше, программированная клеточная гибель в процессе развития мышей с нарушенными функциями APAF-1 или каспазы-9 все-таки происходит, даже несмотря на то что вместо апоптоза наблюдается другая форма клеточной гибели.
Например, происходит гибель клеток межпальцевых перегородок (необходимая для формирования пальцев конечностей). Однако этот процесс не сопровождается конденсацией хроматина, наблюдаемой у мышей дикого типа. На рисунке ниже показано, как выглядят эти клетки.
Аналогичным образом, ингибиторы каспазы, блокирующие апоптотическую форму клеточной гибели, не влияют на клетки, у которых поизошло повышение МОМР при такой «каспазо-независимой» клеточной гибели. Напротив, Bcl-2, который блокирует повышение МОМР, в этих же условиях снижает гибель клеток.
Предложено два механизма гибели клеток, независимой от каспаз. Согласно первому механизму, после повышения МОМР митохондрии начинают медленно терять свою функцию (показано, что после повышения МОМР наступает быстрая потеря функции митохондрий, вызванная активированными каспазами). Такая медленная потеря функции митохондрий может быть причиной клеточной гибели, даже в отсутствие активации каспаз.
По второму механизму (возможно, не являющемуся альтернативой первому), гибель клеток без участия каспаз может вызываться белками, которые выходят из митохондриального межмембранного пространства. К числу таких белков относятся ДНКаза, эндонуклеаза G, Omi, и фактор индукции апоптоза (A1F). Все они при гиперэкспрессии в клетке способны вызывать ее гибель. (Способность белка Omi вызывать клеточную гибель не связана с его ингибиторной активностью по отношению к IAP.)
Однако, поскольку каждый из этих белков, по-видимому, также способен выполнять в митохондриях другие важные функции, необходимые для жизнедеятельности клетки, трудно определить, какие из них участвуют в клеточной гибели, вызываемой повышением МОМР. Ни для одного из этих белков не было однозначно показано, что в любых физиологических условиях при повышении МОМР они способны вызывать клеточную гибель.
Некоторые клетки способны переносить повышение МОМР, не вступая на путь гибели, независимой от каспаз. Например, лишение зрелых нейронов ростового фактора индуцирует в клетках повышение МОМР, однако если при этом блокировать активацию каспаз, то клетки можно вернуть в жизнеспособное состояние при повторном добавлении ростовых факторов. Пока неизвестно, могут ли способные к делению клетки выдержать повышение МОМР.
Живая клетка (слева).
Апоптотическая клетка межпальцевой перегородки у мыши дикого типа (в середине).
Клетка перегородки у мутантной мыши APAF-1-/- (справа).
