• Каспаза-8, которая активируется после связывания рецепторов клеточной гибели с лигандами расщепляет BH3-белок Bid, что вызывает его активацию
• Белок Bid активирует белки Bax и Bak, которые вызывают повышение МОМР и тем самым запускают митохондриальный путь апоптоза
• Белок Bid играет роль связующего звена между двумя путями апоптоза
Поскольку XIAP блокирует эффекторную каспазу-3 и -7, он может функционировать как ингибитор апоптоза, происходящего с участием рецепторов клеточной гибели и инициаторной каспазы-8. Однако каспаза-8, активированная за счет процессов, происходящих при запуске апоптоза по внешнему пути, может вызвать повышение МОМР, и, таким образом, включить митохондриальный путь.
Это осуществляется при расщеплении и активации ВН3-белка Bid. Важную роль в развитии апоптоза может играть высвобождение антагонистов IAP, наступающее после повышения МОМР.
Белок Bid, подобно белку Bim, о котором речь шла выше, способен активировать Вах и Вак и вызывать повышение МОМР. Однако, чтобы стать активным, Bid должен подвергнуться протеолитическому расщеплению. Известны несколько протеаз, расщепляющих и активирующих Bid и запускающих процесс повышения МОМР и апоптоз. К их числу относятся катепсины, кальпаины и каспазы. Каспаза-8 является наиболее эффективной протеазой, которая расщепляет и активирует Bid. Фактически Bid является гораздо более подходящим субстратом для каспазы-8, чем эффекторные каспазы.
Поэтому, когда каспаза-8 расщепляет Bid и индуцирует повышение МОМР, одним из последстий этого является выход из митохондрий антагонистов IAP, белков Sma и Omi, блокирующих XIAP и способствующих активации эффекторных каспаз под действием каспазы-8.
В то же время апоптоз еще больше усиливается за счет активации апоптосом и каспазы-9, которая происходит с участием цитохрома с. Эти процессы представлены на рисунке ниже.
Значение повышения МОМР в усилении внешнего пути апоптоза зависит от типа клеток. В клетках, относящихся к типу II, ингибирование МОМР антиапоптотическими белками, относящимися к семейству Bcl-2, например Bcl-2 и Bcl-xL, блокирует апоптоз с участием рецепторов клеточной гибели. В клетках типа I белок Bcl-2 не влияет на внешний путь апоптоза.
На основании этих данных в настоящее время испытываются фармакологические агенты, являющиеся аналогами антагонистов IAP. Исследуется их способность усиливать противоопухолевый эффект таких лигандов рецепторов клеточной гибели, как TRAIL.
Подобные эффекты также могут играть роль при апоптозе, индуцированном цитотоксическими лимфоцитами. Хотя эффекторные каспазы хорошо активируются гранзимом В, этот процесс может ингибироваться XIAP. Однако, подобно каспазе-8, гранзим В эффективно расщепляет и активирует Bid (хотя и по другим сайтам) и вызывает повышение МОМР. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что повышение МОМР, вызванное белком Bid, является преимущественным механизмом апоптоза при действии гранзима В и цитотоксических лимфоцитов, по крайней мере в некоторых клетках-мишенях.
Однако эффект цитотоксических лимфоцитов обычно включает в себя больше событий, чем высвобождение гранзима В, поскольку для запуска процесса клеточной гибели эти клетки также используют дополнительные механизмы.
Каспаза-8, которая активировалась в результате апоптоза с участием рецепторов клеточной гибели, расщепляет белок Bid, содержащий только BH3 домен.
При этом белок активируется. Активированный белок, в свою очередь, активирует Bax и Bak, что приводит к увеличению MOMP и к выходу цитохрома с.
В результате происходит активация каспазы-9.
Наряду с этим, белки Smac и 0MI, которые также выходят из митохондрий, снимают блокировку активации эффекторной каспазы, вызванную IAP.