Механизм ингибирования белками Smac и Omi белковых ингибиторов апоптоза IAPs
• Белки Smac и Omi, находящиеся в межмембранном пространстве митохондрий, являются антагонистами ингибиторов каспаз, белков IAPs
Некоторые белковые ингибиторы апоптоза (IAPs) блокируют действие каспаз, некоторые IAPs влияют на активацию каспаз. Особенно это относится к XLAP, который связывается с инициаторной каспазой-9 на апоптосоме и ингибирует ее активацию; он также блокирует каспазу-3 и -7. Подавление активности каспаз приводит к ингибированию апоптоза. Существуют по крайней мере два белка, которые являются антагонистами XIAP и обеспечивают активацию каспаз.
Они высвобождаются при повышении MOMP. Это белок Smac (который также носит название DIABLO) и Omi (или HtrA2). Smac обнаружен только у позвоночных, в то время как Omi/HtrA2 присутствует в дрожжевых клетках и высококонсервативен.
Ингибирование XLAP митохондриальными белками Omi и Smac обеспечивается их N-концевыми последовательностями. Эти последовательности называются AVPI-мотив, по составу последовательности, обнаруженной в зрелом белке Smac.
AVPI-мотив образуется только после удаления последовательности митохондриальной локализации при протеолизе. Это происходит после того, как кодируемый ядром белок транслоцируется в трансмембранное пространство митохондрий.
Поэтому белки Omi и Smac ингибируют действие XIAP только после своего выхода из митохондрий.
Нокаут генов XIAP и Smac почти не вызывает изменений фенотипа, в то время как при нокауте Omi возникают неврологические дефекты. Они, скорее всего, связаны с утратой митохондриями каких-то важных функций, не связанных с ингибирующим эффектом IAP.
Такое объяснение представляется вероятным, поскольку у белка Omi, выделенного из клеток некоторых позвоночных, например из клеток полорогих, отсутствует IAP-ингибиторный мотив.
Аналогичным образом, у клеток дефектных по белкам Omi и Smac, не отмечены нарушения апоптоза. Биологическая значимость ингибирования каспаз IAP и снятие этого эффекта такими антагонистами, как Smac и Omi, остается неясной.