МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизм активации каспазы цитохромом с апоптосомы

• Холоцитохром с запускает в цитозоле активацию APAF-1 который связывается с каспазой-9 и активирует ее

В результате повышения МОМР, растворимые белки, которые находятся в межмембранном пространстве митохондрий, поступают в цитозоль где взаимодействуют с содержащимися в нем белками. Каким образом белки межмембранного пространства приводят к активации каспаз? В цитозоле, холоцитохром с (цитохром с, содержащий группу гема) связывается с активирующим фактором апоптотической протеазы-1 (APAF-1).

При этом молекула фактора меняет конформацию, в результате чего с ней связывается молекула дАТФ. Дальнейшие изменения APAF-1 приводят к активации домена олигомеризации и к образованию комплекса, содержащего семь молекул APAF-1 и называемого апоптосомой. В центре апоптосомы находятся домены CARD. Они связываются с CARD-доменом инициаторной каспазы, каспазы-9. В результате такого связывания с апоптосомой каспазы димеризуются и активируются по механизму индуцированного сближения.

На рисунке ниже представлен процесс образования апоптосомы и ее связывание с каспазой-9. После активации каспаза-9 расщепляет и активирует эффекторную каспазу-3 и -7 и запускается апоптоз.

Цитохром с кодируется в ядре, и молекула апоцитохрома с транспортируется в межмембранное про-странсво митохондрий, где к ней под действием ферментов присоединяется группа гема. Только холоцитохром с, но не апобелок, способен активировать APAF-1 при связывании с дАТФ с последующим образованием апоптосомы. Это говорит о том, что активация апоптоза по этому пути происходит только после повышения MOMP.

Мыши с генетическими нарушениями функций APAF-1, каспазы-9 или -3 характеризуются одинаковыми дефектами развития, связанными с дискоординацией во времени процессов активации митохондриального пути апоптоза. Такой же фенотип характерен для мутантов мышей, у которых молекула цитохрома с изменена таким образом, что он еще способен поддерживать дыхание митохондрий, однако менее активен в формировании апоптосомы.

У этих мышей наблюдаются дефекты развития лицевого отдела черепа и значительное увеличение переднего мозга. Впрочем, интересно, что у этих животных еще происходит программированная клеточная гибель, однако она протекает медленнее и без признаков апоптоза. Эта «каспазно-независимая» гибель клеток более подробно рассматривается в статье на сайте МОМР может вызывать гибель клеток, независимую от каспаз.

Апоптосома
Цитохром с активирует APAF-1, образуя апоптосому.
Когда цитохром с выходит из митохондий в цитозоль, он вступает в контакт с APAF-1.
При этом последний претерпевает конформационные изменения, которые сопровождаются демаскированием домена олигомеризации.
Активированные молекулы APAF-1 связываются друг с другом, образуя комплекс (апоптосому).
В каждой молекуле APAF-1 в апоптосоме открывается домен CARD, который связывается с таким же доменом каспазы-9, активируя фермент.
Активированная каспаза-9 расщепляет и активирует эффекторные каспазы.
На врезке представлена структура апоптосомы, построенная по данным электронной микроскопии.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Механизм ингибирования белками Smac и Omi белковых ингибиторов апоптоза IAPs"

Оглавление темы "Регуляция апоптоза":
  1. Механизм повышения проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
  2. Механизм активации Bax и Bak белками семейства Bcl-2
  3. Механизм активации каспазы цитохромом с апоптосомы
  4. Механизм ингибирования белками Smac и Omi белковых ингибиторов апоптоза IAPs
  5. Связующая функция белка Bid между путями апоптоза
  6. Механизм гибели клетки при повышении проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
  7. Разрыв наружной мембраны митохондрий как причина апоптоза
  8. Механизм апоптоза у нематод С. elegans
  9. Отличия апоптоза насекомых от апоптоза млекопитающих
  10. Механизм удаления погибающих (апоптических) клеток
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.