Кроме нарушения формирования яичка в эмбриональном периоде развития, причинами мужского псевдогермафродитизма у лиц с кариотипом 46,XY могут быть аномалии гонадотропинов, наследственные нарушения биосинтеза и метаболизма тестостерона и аномалии андрогенных клеток-мишеней.
Эти заболевания разнородны как генетически, так и клинически и в некоторых случаях могут оказаться мягкими проявлениями причин, лежащих в основе истинного гермафродитизма. Хотя при мужском псевдогермафродитизме гонады представлены исключительно яичками, происходит неполная маскулинизация внутренних половых протоков и наружных гениталий.
Дополнительно к мутациям или делециям любого из генов, задействованного в формировании и дифференцировке яичек, представленных ранее, существует множество форм нечувствительности к андрогенам, приводящих к мужскому псевдогермафродитизму.
Один из примеров — недостаточность стероид-5-а-редуктазы, фермента, отвечающего за преобразование мужского гормона тестостерона в его активную форму — дигидротестостерон. Это наследственное заболевание приводит к феминизации наружных половых органов у больных мальчиков. Хотя развитие яичек нормальное, половой член маленький и имеется короткое слепое влагалище. Могут возникать сложности с установлением пола.
Другое хорошо изученное заболевание — Х-сцепленный синдром, известный как синдром нечувствительности к андрогенам (прежде называвшийся тестикулярной феминизацией). При данном нарушении пораженные имеют мужской хромосомный пол (кариотип 46,XY) с внешне нормальными женскими наружными половыми органами, но слепым влагалищем и отсутствием матки и маточных труб.
Встречаемость нечувствительности к андрогенам около 1 на 20 000 новорожденных. Подмышечное и лобковое оволосение слабое или отсутствует. Старое название «тестикулярная феминизация» указывает на наличие яичек в пределах живота или паховых каналов, где их иногда ошибочно принимают за грыжу у детей, в остальном выглядящих как нормальные девочки. Таким образом, определение пола оказывается неверным, и психосексуальное развитие и сексуальные функции соответствуют нормальным женщинам (за исключением фертильности).
Хотя яички нормально выделяют андрогены, нечувствительность к ним конечных органов вызвана отсутствием андрогенных рецепторов в клетках-мишенях. Белок рецептора, определяемый нормальным аллелем в локусе Х-сцепленного рецептора андрогенов, образует комплекс с тестостероном и дигидротестостероном. Если комплекс не образуется, гормон не может стимулировать транскрипцию целевых генов, необходимую для дифференцировки в мужском направлении.
Молекулярный дефект определен в сотнях случаев и областей, от полной делеции гена до точечных мутаций в разных областях гена андрогенного рецептора.
