• К белковым ингибиторам апоптоза относится группа белков, обладающих различными функциями; некоторые из них связываются с каспазами, ингибируя их. Они также индуцируют деградацию каспаз протеосомами
• Так как эффекторные каспазы активируются при расщеплении, и поскольку они способны расщеплять и активировать друг друга, любая внутриклеточная протеолитическая активность каспаз способна быстро усиливаться, вызывая апоптоз. Поэтому важно, что существуют механизмы, ограничивающие потенциальную опасность «случайной» активации каспаз в клетках, не получивших сигнала к гибели
Первый белковый ингибитор апоптоза (IAP) был обнаружен в вирусе насекомых (бакуловирусе); он предотвращал апоптоз в инфицированных клетках. Представление о том, что вирусы кодируют белки, блокирующие процесс апоптоза, будет подробнее рассмотрено в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайта).
В дальнейшем гомологичные по составу белки были обнаружены в других организмах, включая млекопитающих. Многие из этих белков, несмотря на название и доменную организацию, обладают функциями, не имеющими отношения к регуляции апоптоза. Тем не менее некоторые IAP, включая Х-связанный IAP (XIAP), обнаруженный у млекопитающих, являются мощными ингибиторами каспаз, особенно инициаторной каспазы-9 и эффекторных каспаз-3 и -7. На рисунке ниже представлена структура XIAP, связанного с каспазой-3.
В молекуле IAP присутствуют домены, называемые IAP-повторы бакуловируса (BIR), и также обычно характерный домен RING пальцев. IAP, содержащие домен RING, включая XIAP, также функционируют как убиквитин ЕЗ лигазы, и XIAP может эффективно убиквитинилировать себя и свои мишени каспазы, после чего деградировать их в протеосомах. Поэтому активация каспазы необязательно приводит к апоптозу, если ее активность заингибирована, и фермент в конце концов разрушается под действием IAP.
Однако, несмотря на мощную антикаспазную активность XIAP, мыши дефектные по этому белку-ингибитору развиваются нормально и не обнаруживают дефектов, связанных с апоптозом. Поэтому значение XIAP в контроле апоптоза (и его регуляторная роль) остается неясными.
XIAP связывается с каспазами-9,-3 и -7 и ингибирует их активность.
Показана структура продукта взаимодействия XIAP с каспазой-3.
Структура построена по данным из Protein Data Bank file 1I30.
