МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизм апоптоза вызванного рецептором TNFR1

• Связывание TNF с одним из своих рецепторов, TNFR1, индуцирует как апоптотический, так и антиапоптотический сигналы

В отличие от других рецепторов клеточной гибели, домен гибели TNFR1 не связывается с FADD. Вместо этого при взаимодействии с TNFR1 происходит связывание другой адаптерной молекулы, TRADD (англ. TNF-receptor-associated death domain). После этого TRADD высвобождается внутрь клетки в виде димера, и в цитозоле этот димер начинает контактировать и связываться с FADD. Димеризованный FADD взаимодействует с инициаторной каспазой-8 и активирует ее.

Взаимодействие с TNFR1 также вызывает связывание других молекул с внутриклеточной частью рецептора. К их числу относятся TRAF (TNF-receptor-associated factors). После этого TRAF запускают процесс активации ядерного фактора-кВ (NF-кВ), который представляет собой фактор транскрипции. Фактор запускает экспрессию нескольких белков, которые предотвращают образование DISK и активацию каспазы-8.

Таким образом, связывание TNF с TNFR1 вызывает появление сигналов, способных как вызывать апоптоз, так и блокировать его. Если активируется NF-кВ, то TNF не запускает апоптоз, а участвует в развитии воспаления. Наоборот, при блокировании NF-кВ или ингибировании синтеза РНК или белка, TNF индуцирует апоптоз.

После активации NF-кВ происходит экспрессия одного белка, обладающего важными свойствами. Этот белок называется c-FLIP. Белок интересен в том плане, что по строению близок к каспазе-8, но не обладает структурными элементами, необходимыми для проявления протеазной активности (включая присутствие цистеина в активном центре).

На рисунке ниже показано, что при высоком уровне экспрессии c-FLIP может конкурировать с каспазой-8 за FADD, тем самым предотвращая ее активацию. Теперь становится понятным, почему c-FLIP также способен блокировать апоптоз, индуцируемый связыванием с другими рецепторами.

Пример подавления апоптоза белком c-FLIP, по-видимому, можно наблюдать в активированных лимфоцитах. Активированные Т-лимфоциты экспрессируют Fas, однако в течение нескольких первых дней после активации они устойчивы к апоптозу, вызванному связыванием лигандов с этим рецептором. По истечении этого срока они становятся чувствительными к индукторам апоптоза. Такой переход от устойчивости к чувствительности обратно пропорционален экспрессии c-FLIP в лимфоцитах. Однако более важным является то, что ингибирование экспрессии c-FLIP сенсибилизирует активированные Т-клетки к апоптозу, индуцированному Fas-лигандами.

Хотя внешний путь передачи сигнала апоптоза хорошо понятен (или, вероятно, поскольку это так), кажется удивительным, что нокаут генов FADD, c-FLIP или каспазы-8 показывает сильные отличия фенотипа от фенотипа, проявляющегося у животных, дефектных по любому рецептору клеточной гибели. Каждая из мутантных мышей погибала на одной и той же стадии эмбриогенеза, и эта гибель не была связана с нарушениями процесса апоптоза.

Не исключено, что эти молекулы необходимы для каких-то сигнальных событий, участвующих в выживании клеток на критических стадиях эмбриогенеза. Природа этих сигналов остается неизвестной.

Апоптоз с участием TNFR1
При связывании TNF с TNF рецептором 1 (TNFR1) происходит активация ядерного фактора кВ,
блокирующего апоптоз, или активация каспазы, которая приводит к апоптозу.
Связывание приводит к образованию комплекса (комплекс I), включающего часть рецептора со стороны клетки, адаптерный белок (TRADD), а также другие белки.
Этот комплекс диссоциирует и в цитозоле связывается с FADD, который, в свою очередь, присоединяется к каспазе8 и активирует ее (комплекс II).
Активная каспаза-8 расщепляет и активирует эффекторные каспазы, которые вызывают апоптоз.
Однако при активации NF-кВ также происходит индукция антиапоптотических молекул, которые препятствуют активации каспаз и предотвращают наступление клеточной гибели.
Апоптоз с участием рецепторов клеточной гибели
Белок c-FLIP близок к каспазе-8, но не содержит каталитического сайта.
Он связывается с FADD посредством DED-DED взаимодействий и может ограничивать доступ каспазы-8 к DISK.
Экспрессия c-FLIP, в ответ на активацию фактора транскрипции NF-кВ,
служит одним из механизмов блокирования им апоптоза, происходящего с участием рецепторов клеточной гибели.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Механизм и схема митохондриального пути апоптоза"

Оглавление темы "Апоптоз":
  1. Нарушение клеточного цикла как причина рака
  2. Перспективы изучения регуляции клеточного цикла
  3. В чем отличие апоптоза от некроза? Причины апоптоза
  4. Типы каспаз и их участие в регуляции апоптоза
  5. Механизмы активации каспаз апоптоза
  6. Функции белкового ингибитора апоптоза (IAP)
  7. Каспазы участвующие в воспалении и обмене цитокинов
  8. Пути апоптоза и их схемы
  9. Механизм апоптоза вызванного рецептором TNFR1
  10. Механизм и схема митохондриального пути апоптоза
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.