Видаза (5-азацитидин) в лечении миелодиспластического синдрома (МДС) - эффективность
В связи с обнаружением гиперметилирования ДНК при миелодиспластическом синдроме получило распространение лечение так называемыми гипометилирующими агентами. Препараты этой группы, во-первых, вызывают угнетение ДНК-метилтрансферазы, в результате чего происходит гипометилирование (деметилирование) ДНК и, как следствие, восстановление функции генов опухолевой супрессии, подвергшихся гиперметилированию.
Во-вторых, препараты этой группы оказывают цитотоксический эффект в отношении быстропролиферирующих клеток. К наиболее изученным гипометилирующим агентам относятся видаза (5-азацитидин) и децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин).
В первом исследовании 5-азацитидина при миелодиспластическом синдроме препарат назначался больным РАИБ и РАИБ-Т в дозе 75 мг/м2 в день в виде длительной внутривенной инфузии в течение 7 дней каждые 4 нед. Общий эффект составил 49 %. ПР были получены у 12 % больных, ЧР — у 25%, гематологическое улучшение—у 11 %. Трехростковый эффект наблюдался в 33 % случаев.
Медиана выживаемости составила 13 мес, средняя продолжительность ремиссии — 14 мес. В результате миелосупрессивного эффекта доза препарата была снижена у 33 % больных.
Согласно данным многоцентрового рандомизированного исследования, общий эффект у больных МДС, получавших лечение 5-азацитидином в дозе 75 мг/м2 в день подкожно в течение 7 дней каждые 4 нед (99 пациентов), составил 63% (ПР —6%, ЧР—10%, гематологическое улучшение — 47 %). В контрольной группе (92 больных МДС) при проведении симптоматической терапии общий эффект составил 7 %. У больных, леченных 5-азацитидином, отмечалась достоверно большая продолжительность периода до трансформации в острый лейкоз (22 и 12 мес соответственно), а также тенденция к большей продолжительности жизни (медианы выживаемости составили 18 и 14 мес соответственно).
При детальном анализе выживаемости (в связи с назначением 5-азацитидина больным из контрольной группы при ухудшении гематологических показателей) была выявлена достоверно большая продолжительность жизни леченых больных (медианы выживаемости 18 и 11 мес соответственно). Непосредственный эффект лечения не зависел от ФАБ-варианта миелодиспластического синдрома. Принадлежность леченых больных к «продвинутым» вариантам заболевания была достоверно связана с более коротким периодом до трансформации миелодиспластических синдромов в острый лейкоз и большей частотой летальных исходов.
Помимо исследования эффективности терапии 5-азацитидином, было оценено качество жизни больных миелодиспластическими синдромами в обеих группах. У больных, леченных 5-азацитидином, были достоверно меньше утомляемость и выраженность одышки, большая физическая активность и хорошее настроение.
В другом крупном исследовании 5-азацитидина проведено наблюдение кариотипа больных миелодиспластическими синдромами в динамике. В группе больных, ответивших на лечение, исходно нормальный и патологический кариотип выявлен у 46 и 45 больных соответственно.
Улучшение гемопоэза наблюдалось у 13 % больных с нормальным кариотипом, в процессе лечения которых появились хромосомные аномалии, в 18 % случаев сохраняющегося нормального кариотипа, в 26 % случаев сохраняющегося патологического кариотипа, у 20 % больных с исчезновением хромосомных аномалий и у 10 % с появлением дополнительных клональных изменений кариотипа. Полученные результаты указывают на отсутствие существенной прогностической роли особенностей кариотипа при оценке непосредственной эффективности 5-азацитидина.
Таким образом, лечение 5-азацитидином продемонстрировало по сравнению с контрольной группой, получавшей симптоматическую терапию, достоверно более высокие показатели общей выживаемости, меньший риск трансформации миелодиспластического синдрома в ОМЛ и улучшение качества жизни больных. Препарат видаза рекомендован FDA для терапии миелодиспластического синдрома в начальной дозе 75 мг/м2 в виде подкожных инъекций в течение 7 дней каждые 4 нед.
Больным показано проведение не менее 4 циклов лечения 5-азацитидином. При получении полной или частичной ремиссии лечение продолжают до появления признаков рецидива. Основной побочный эффект препарата — миелосупрессия.