Большинство больных вне зависимости от варианта заболевания и принадлежности к той или иной прогностической группе нуждаются в симптоматической (сопроводительной) терапии. Этот вид лечения направлен на борьбу с осложнениями миелодиспластического синдрома, возникающими на протяжении заболевания.
Проведение гемотрансфузий эритроцитов часто оказывается необходимым мероприятием при выраженной анемии (менее 80 г/л). При многократных переливаниях эритроцитов возникает опасность гемосидероза, что диктует необходимость применения комплексонов железа, например дефероксамина (десферала). Препарат следует назначать, по данным разных авторов, после 20—30 или после 50 гемотрансфузий эритроцитарной массы.
Дефероксамин можно вводить как в дозе 2 г в день в виде 12-часовой подкожной инфузии (с помощью специального портативного дозатора), так и по 1 г в день в виде болюсного подкожного введения. Согласно рекомендациям NCCN, предпочтительным способом введения является подкожная инфузия, проводимая в ночное время. Помимо основного действия дефероксамина, при использовании его у больных миелодиспластическими синдромами описано уменьшение потребности в гемотрансфузиях, а в ряде случаев полное исчезновение необходимости переливания эритроцитов, увеличение числа тромбоцитов и нейтрофилов. Механизм уменьшения выраженности цитопении при терапии этим препаратом на настоящий момент остается неясным.
При хронической кровопотере или дефиците железа, развивающегося на фоне лечения эритропоэтином, наоборот, могут возникать показания к назначению препаратов железа.
Использование эритропоэтина (ЕРО) нередко позволяет нормализовать уровень гемоглобина или уменьшить частоту проведения гемотрансфузий. Применение ЕРО в онкологии, в том числе для лечения больных МДС, началось в конце 80-х годов XX в. К настоящему времени опубликовано большое количество работ, обобщающих результаты применения ЕРО более чем у 1000 больных МДС. G. Verhoef и соавт. приводят следующие данные: ответ на лечение ЕРО составляет 25 % (ни у одного больного не отмечено увеличения числа нейтрофилов, число тромбоцитов возросло в 1 % наблюдений, число бластных клеток повысилось в 0,7 % случаев).
У большинства больных ответ на лечение был получен в течение первых 8 нед, однако описаны случаи достижения эффекта и через 18 нед.
Многофакторный анализ, проведенный Е. Hellstrom-Lindberg, показал, что при лечении ЕРО в монорежиме наибольшее прогностическое значение имеют ФАБ-вариант миелодиспластического синдрома, исходный уровень ЕРО в крови и необходимость в гемотрансфузиях. В таблице продемонстрирована зависимость частоты ответа от выявленных признаков.
Зависимость эффективности лечения эритропоэтином больных миелодиспластическими синдромами от факторов прогноза
Наличие при миелодиспластическом синдроме двух- и трехростковой цитопении послужило основанием для применения комбинаций ростовых факторов. В основе совместного назначения различных цитокинов также лежит идея стимуляции дифференцировки клеток-предшественников на различных этапах их развития. В результате использования комбинации ЕРО с G- или GM-CSF, помимо увеличения числа нейтрофилов, был обнаружен синергизм препаратов при лечении анемии.
Обобщая опыт использования ЕРО с G-CSF или GM-CSF, G. Verhoef и соавт. указывают на увеличение общего ответа со стороны красного ростка до 42—46 %, увеличение числа нейтрофилов в 79— 87% случаев, тромбоцитов — в 1—12%, бластных клеток в костном мозге — в 8 %.
Представляет интерес тот факт, что при терапии EPO+G-CSF наиболее благоприятную группу составили больные РАКС (общий ответ получен в 52 %), которые реже больных с другими ФАБ-вариантами отвечают на терапию одним ЕРО. У части больных, не чувствительных к терапии ЕРО в монорежиме, после добавления G-CSF полностью нормализовался уровень гемоглобина. По данным R. Negrin и соавт., у половины больных, эффективно леченных EPO+G-CSF, после отмены G-CSF гематологический статус возвратился к исходному.
На основании результатов двух многоцентровых исследований была разработана числовая система прогноза эффективности терапии EPO+G-CSF.
По мнению G. Verhoef, достаточной дозой ЕРО для получения эффекта является 150 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно. В случае отсутствия ответа на лечение через 4—8 нед необходимо увеличить дозу ЕРО до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю.
В последнее время рекомендуется терапия более высокими дозами ЕРО. По мнению Е. Hellstrom-Lindberg, доза ЕРО должна составлять 50 000— 70 000 ME в неделю, разделенная на 3—5 введений. Терапия в этом режиме должна продолжаться не менее 6 нед. При отсутствии эффекта рекомендуется дополнительно назначить G-CSF. В том случае, если число нейтрофилов составляет менее 1,5•109/л, G-CSF применяется в дозе, поддерживающей их нормальный уровень. При числе нейтрофилов более 1,5•109/л препарат используют в дозе, позволяющей увеличить их уровень в 2 раза. Как правило, эффект от комбинированного лечения наступает в течение 3 мес.
Недавно были опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования терапии ЕРО в монорежиме (по 10 000 ME 3 раза в неделю подкожно) и в комбинации с G-CSF (этот же режим применения EPO+G-CSF по 5 мкг/кг 2 раза в неделю подкожно) у больных МДС с благоприятным прогнозом по шкале IPSS.
Вероятность ответа больных миелодиспластическими синдромами на лечение EPO+G-CSF
Примечание. Общий эффект объединяет полный ответ на лечение (повышение уровня гемоглобина до 115,0 г/л) и частичный (повышение уровня гемоглобина на 15,0 г/л или исчезновение показаний к гемотрансфузиям эритроцитов).
Через 2 мес лечения эффективность ЕРО в монорежиме и в комбинации с G-CSF составила 41,6 % и 75 % соответственно. К 6 мес лечения эффект сохранялся у 33 % больных первой группы и у 58 % — второй. Число больных, у которых произошла лейкемическая трансформация, было одинаковым в обеих группах — 16 %.
Учитывая накопленный опыт терапии ЕРО, NCCN предложило алгоритм лечения анемии.
1) У больных с отсутствием кольцевых сидеробластов и исходным уровнем эндогенного ЕРО < 500 ед/л рекомендована терапия ЕРО по 150—300 МЕ/кг в день подкожно в течение 2—3 мес. При ответе на лечение следует продолжить инъекции ЕРО в прежней дозе. При отсутствии эффекта можно дополнительно назначить G-CSF по 0,3—3 мкг/кг (обычно — 1 мкг/кг) в день подкожно на период 2—3 мес. В том случае, если получен эффект, следует попытаться снизить дозу ЕРО до приемлемого уровня, а при отсутствии эффекта дальнейшее лечение EPO+G-CSF в указанном режиме прекращается.
D. Т. Bowen и Е. Hellstrom-Lindberg предлагают снижать дозу ЕРО до 20 000—40 000 ME в неделю, разделенную на 2—3 введения. В том случае, если лечение ЕРО было начато в меньшей дозе и не был получен эффект, дозу препарата следует увеличить до рекомендуемой. На фоне лечения ЕРО необходимо контролировать показатели обмена железа в связи с возможностью развития его дефицита.
2) У больных с наличием кольцевых сидеробластов и исходным уровнем эндогенного ЕРО < 500 ед/л рекомендована терапия ЕРО по 150—300 МЕ/кг в день в комбинации с G-CSF по 0,3—3 мкг/кг в день. Продолжительность лечения составляет 3 мес. При ответе на лечение следует снизить дозы препаратов до приемлемого уровня, а при отсутствии эффекта дальнейшее лечение EPO+G-CSF в указанном режиме прекращается.
3) При исходном уровне эндогенного ЕРО > 500 ед/л лечение эритропоэтином не показано.
В настоящее время накапливается опыт применения гипергликозилированного человеческого рекомбинантного ЕРО (дарбепоэтина) у больных миелодиспластическими синдромами.
