Современные принципы ATRA терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)
Многие исследователи, сохраняя незыблемым принцип лечения острого промиелоцитарного лейкоза ATRA, пытались модифицировать программы химиотерапии. Еще на ранних этапах становления химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза (1973—1990) ряд работ свидетельствовал о высокой эффективности монотерапии антрациклинами: процент достижения полной ремиссии составлял 55—88. Монотерапия идарубицином позволяла получить полную ремиссию у 76—81 % больных. В начале 90-х годов XX в. итальянские исследователи из кооперированной группы GIMEMA начали пилотное исследование по изучению эффективности терапии идарубицином (без использования цитарабина) совместно с ATRA.
Курс, получивший название AIDA, включал внутривенное введение идарубицина в дозе 12 мг/м2 на 2, 4, 6 и 8-й день. ATRA применяли в дозе 45 мг/м2 с 1-го дня курса до дня достижения полной ремиссии. Консолидацию осуществляли с помощью трех курсов, включавших цитарабин в средних дозах, идарубицин, этопозид, митоксантрон, 6-тиогуанин, после чего терапию прекращали. Частота достижения полной ремиссии у 20 больных составила 90 %, общая выживаемость в течение 2 лет — 85 %, бессобытийная — 69 %.
На основе этих предварительных данных в 1993 г. этими же учеными было инициировано исследование, в котором после завершения трех курсов консолидации изучали влияние поддерживающей терапии. Рандомизацию провели на 3 варианта: монотерапия ATRA, ATRA и химиотерапия, отсутствие лечения. К осени 2001 г. полная ремиссия была достигнута у 792 (93,7 %) из 845 больных; в период индукции умерли 50 (6 %) больных; резистентные формы острого промиелоцитарного лейкоза зарегистрированы у 3 (0,3 %) больных. Все 3 курса консолидации выполнены у 665 (84 %) больных, из которых 556 были рандомизированы. Семилетняя общая выживаемость составила 77 %, бессобытийная — 63 %.
Интересно, что исследователи не выявили влияния поддерживающего лечения на выживаемость больных после проведения им 4 курсов агрессивной терапии. Эти данные совпадают с результатами английской группы MRC. Возможно, именно агрессивная терапия и использование пяти цитостатических средств определили положительные результаты. Разумеется, в период проведения столь интенсивных курсов консолидации возникали различные осложнения, причем итальянские исследователи в другом исследовании подчеркивают, что наиболее часто (у 62 % больных) подъем температуры тела до фебрильных цифр с развитием инфекционных осложнений отмечали после второго курса консолидации, в то время как после первого и третьего соответственно у 47 и 35 % больных.
Результаты терапии в зависимости от варианта индукции
* Статистически достоверные различия
В период консолидации умер один больной (после первого курса консолидации). Во время лечения и после его прекращения из 99 больных, вошедших в исследование, умерли 14.
Таким образом, при введении ATRA в программы химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза были разработаны следующие принципы лечения:
1) ATRA нужно назначать одномоментно с курсом химиотерапии или за 3 дня до него;
2) прием ATRA должен быть длительным (минимум 30 дней, до достижения ремиссии);
3) ATRA надо применять и в период поддерживающего лечения.
Следует подчеркнуть, что, помимо этих правил «ретиноидной» эры, продолжают действовать законы «химиотерапевтической» эры. Это, во-первых, необходимость использования высоких доз антрациклиновых антибиотиков (более 135 мг/м2 даунорубицина на курс или идарубицина в дозе 12 мг/м2 в день) и в индукции, и в консолидации, во-вторых, необходимость поддерживающего лечения после завершения индукции/консолидации. Несмотря на эти, казалось бы, абсолютно четкие принципы современной терапии ОПЛ, еще многие вопросы остаются открытыми. До сих пор неясно, нужен Ли цитарабин в терапии острого промиелоцитарного лейкоза; какие антрациклиновые антибиотики наиболее эффективны и в каких дозах; какая нужна поддерживающая терапия и какова ее продолжительность.
Кроме того, еще одним из удивительных открытий в лечении острого промиелоцитарного лейкоза стало применение препаратов мышьяка. В настоящее время во всех клинических исследованиях мышьяк используется в качестве препарата как первой, так и второй линии лечения.
