Критерии молекулярной ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)
Принципиальная значимость достижения молекулярной ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) давно стала очевидной, поскольку вероятность развития рецидивов у больных, у которых молекулярная ремиссия не достигнута или маркеры после нескольких отрицательных результатов вновь определяются, исключительно высока. Найдена четкая взаимосвязь между негативными результатами ПЦР и вероятностью сохранения полной ремиссии.
Например, у 27 из 36 больных, у которых после 4 мес индукционной терапии продолжал определяться транскрипт PML-RA-Ra, развился рецидив болезни. В то же время только у 5 из 86 больных, у которых результаты ПЦР были негативными, диагностировали рецидив (срок наблюдения до 5 лет).
Важно, что в случае двукратного определения транскрипта PML-RARа, если до этого получали негативные результаты, всегда возникал рецидив.
Транскрипт PML-RARa определяют у всех больных, у которых полная ремиссия достигнута только с использованием ATRA, а также у 60 % пациентов, у которых ремиссия получена после первого стандартного курса (7+3) индукционного лечения с помощью только цитостатических препаратов. После первого курса индукции, включающего ATRA и цитостатические препараты, молекулярные ремиссии, определяемые как отсутствие транскрипта PML-RARa (при чувствительности метода 1 клетка на 10 000), констатируют у 37—48 % больных.
Необходимо отметить, что в указанных исследованиях (Великобритания и Испания) индукционный протокол не был очень агрессивным (программа DAT+ATRA и AIDA). Немецкие исследователи после проведения агрессивной двойной индукции TAD/HAM с ATRA зарегистрировали очень высокий процент молекулярных ремиссий — 92. Конечно, программа двойной индукции может рассматриваться как индукция и консолидация, вместе взятые. В проведенных испанском и английском исследованиях после курса консолидации процент молекулярных ремиссий также составил 93 и 90 соответственно.
Варианты поддерживающего лечения и его эффективность при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)
* Вероятность сохранения полной ремиссии в течение 3 лет при использовании POMP во время поддерживания ремиссии составляет 56 %, без его применения — 30 %.
Примечание. Консолидация — курсы даунорубицина, цитарабина, реиндукция — курсы цитарабина, даунорубицина, циклофосфана, винкристина, митогуазона, преднизолона.
По результатам исследования МРБ у 25 больных острым промиелоцитарным лейкозом, терапия которым осуществлялась в РАМН, молекулярная ремиссия была достигнута после первого курса индукции у 68 % больных, после второго — у 95%, после третьего — у 100%. У 13 из 25 больных исходно выявлялся bcr1-вариант транскрипта PML-RARa, а у 12 —bcr3. Имеет ли вариант транскрипта PML-RARa прогностическое значение, не вполне ясно. Данные литературы по этому вопросу противоречивы.
Так, согласно результатам английского исследования MRC, риск развития рецидивов в течение 4 лет составляет для больных с bcr1- и bcr3-вариантами транскрипта PML-RARa соответственно 19 и 42 % (статистически значимые различия). Безрецидивная выживаемость больных с различными вариантами транскрипта при этом не различается (67 и 65 % соответственно). Американские исследователи из Нью-Йоркского MSKCR центра сообщают, что риск развития рецидива у больных с транскриптом bcrl равен 8 %, а с транскриптом bcr3 — 29 %. Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет у больных с транскриптом BCR1 составила 86 %, с транскриптом bcr3 — 65 %, причем эти показатели статистически значимо отличались.
По данным этих исследований очевидно, что результаты терапии больных в зависимости от варианта транскрипта отличаются, и складывается впечатление, что наличие транскрипта bcr3 связано с менее благоприятным течением острого промиелоцитарного лейкоза.
В исследовании РАМН после первого индукционного курса из 13 больных с транскриптом bcr1 молекулярная ремиссия отмечена у 8 (62 %), а из 12 больных с транскриптом bcr3 — у 9 (75 %). После второго курса у всех больных с транскриптом bcr3 достигнута молекулярная ремиссия, а у одной больной с транскриптом bcrl молекулярная ремиссия была получена лишь после третьего курса. У нее развился ранний (на 9-м месяце от достижения полной ремиссии) рецидив заболевания, причем молекулярный рецидив был выявлен за 2 мес до гематологического. Это был единственный гематологический рецидив у больных из группы с транскриптом bcr1.
Молекулярные рецидивы были диагностированы еще у 2 больных, но на фоне терапии ИФН-a в сочетании с ATRA и цитостатическими препаратами гематологический рецидив до настоящего времени не выявляется. У больных из группы с транскриптом bcr3 диагностировано три гематологических рецидива и один молекулярный. Молекулярный рецидив пролечили ИФН-a в сочетании с ATRA, вторая молекулярная ремиссия сохраняется в течение длительного времени. Двое больных умерли в период развернутого рецидива. У 4-го пациента во второй полной ремиссии выполнена ауто-ТКМ, вторая полная ремиссия сохраняется в течение 3 лет, что по времени в 1,5 раза больше первой полной ремиссии. Таким образом, из 13 больных с транскриптом bcrl развился у одного гематологический рецидив (8 %), а из 12 больных с транскриптом bcr3 — у 3 (25 %). Это в общей сложности составляет 16 % (4 из 25). Необходимо отметить, что время достижения молекулярной ремиссии (после первого или второго курса индукции) не влияет на вероятность развития рецидива. Так, 3 из 4 рецидивов развились у больных, у которых молекулярная ремиссия была достигнута после первого курса.
У одной больной с рецидивом, как уже указывалось, молекулярная ремиссия зарегистрирована лишь после завершения третьего курса.
Приведенными фактами жестко аргументируется еще один очень важный принцип современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ): необходимость проведения регулярных молекулярно-биологических и/или молекулярно-генетических исследований для определения дальнейшей тактики терапии при диагностике молекулярного рецидива.
