Ретиноиды в лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) - терапия ATRA
Применение китайскими учеными производных ретиноевой кислоты (в основном ATRA) явилось своеобразным прорывом в терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Первая публикация об эффективном использовании ATRA у 544 больных появилась в 1992 г. в китайском журнале. В английском журнале китайские ученые представили информацию о 24 больных, из которых у 8 была резистентная форма острого промиелоцитарного лейкоза, у 16 — первичный острый промиелоцитарный лейкоз. У всех больных достигнута полная ремиссия в среднем на 44-й день терапии ATRA в дозе 45 мг/м2 в день, у 8 больных возникли рецидивы на 2—5-м месяце лечения, а за остальными на тот момент продолжали наблюдение.
Единичные сообщения о достижении полной ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе на фоне использования дериватов ретиноевой кислоты появились еще до публикации китайских авторов. Так, в 1986 г. в журнале «Cancer» был описан факт достижения полной ремиссии у больного острым промиелоцитарным лейкозом (после многочисленных неэффективных курсов химиотерапии) с помощью только 13-цис-ретиноевой кислоты. Продолжительность ремиссии у этого больного составила один год. К этому моменту уже были получены экспериментальные данные об индукции дифференцировки бластных клеток в зрелые гранулоциты у больных промиелоцитарным лейкозом (культура HL-60).
До настоящего времени ATRA (третиноин) — единственный лекарственный препарат, не обладающий цитостатическим эффектом, на фоне приема которого достигаются полные клинико-гематологи-ческие ремиссии при остром лейкозе. К сожалению, монотерапия третиноином не позволяет получить длительную безрецидивную выживаемость: у всех больных развивается рецидив болезни. В связи с этим современная терапия предполагает сочетанное использование препаратов ретиноевой кислоты и цитостатических средств.
Наибольшей активностью из ретиноидов обладает полностью трансретиноевая кислота (третиноин, ATRA). Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), демонстрируя аналогичное третиноину действие на опухолевые клетки в культуре (линия HL-60), менее эффективен у больных острым промиелоцитарным лейкозом, хотя описаны случаи достижения ремиссии и на фоне использования этого деривата.
Ретиноиды (синтетические и естественные) являются производными витамина А (ретинол) и принимают участие во многих физиологических процессах: рост, зрение, репродуктивная функция, дифференцировка эпителиальных клеток, иммунологические реакции. Пищевым источником ретинола служат каротины овощей и ретиниловые эфиры животных тканей, которые затем в эпителии кишечника преобразуются в ретинол, а последний путем внутриклеточного окисления — в полностью транс-ретиноевую кислоту, содержащуюся в плазме в концентрации 1,5—3,0 нг/мл. После приема внутрь разовой дозы ATRA 45 мг/м2 в плазме регистрируется пиковая концентрация — 1 мкг/мл.
ATRA быстро выводится из плазмы (период полураспада около 45 мин). Через 12 ч после приема 45 мг/м2 концентрация ее снижается до естественной, поэтому рекомендуется делить суточную дозу препарата на 2 приема.
Всасываясь, ATRA попадает в портальную систему (в отличие от других ретиноидов, которые попадают в лимфатический проток), не накапливается ни в каких тканях, быстро метаболизируется и выводится.
ATRA метаболизируется путем окисления и затем глюкуронизации в печени. Цитохром Р-450 принимает участие в метаболизме препарата, что доказывается повышением плазменной концентрации ATRA после использования ингибиторов цитохрома Р-450 (например, низорал, флуконазол, итраконазол). Внутриклеточно ретиноевая кислота связывается с белками CRABPs (клеточные белки, связывающие ретиноевую кислоту).
При ежедневном использовании ATRA ее метаболизм изменяется таким образом, что через 1—2 нед лечения концентрация препарата в плазме снижается в 5 раз и более по сравнению с содержанием в 1-ю неделю терапии и является недостаточной для оказания эффекта на лейкемические клетки. Механизмы развития этого феномена объясняются следующим образом:
1) со временем снижается абсорбция препарата;
2) повышается активность цитохрома Р-450 и липидных гидроксипероксидаз;
3) увеличивается содержание CRABPs.
Результаты терапии в зависимости от варианта индукции
* Статистически достоверные различия
В исследовании Восточной кооперативной онкологической группы США (ECOG) показано, что использование полностью транс-ретиноевой кислоты на любых этапах лечения острого промиелоцитарного лейкоза: в индукции, в индукции и в качестве поддерживающего лечения, только как поддерживающая терапия — существенно увеличивает выживаемость пациентов по сравнению с теми, кому проводилась только химиотерапия (курс индукции 7 + 3, консолидация 7 + 3 и вторая консолидация с высокими дозами цитарабина + даунорубицин). Так, если ATRA использовалась на одном из этапов (либо в индукции, либо в индукции и во время поддерживающего лечения, либо только в периоде поддерживающего лечения), то 3-летняя выживаемость составляла 60, 75, 55 % соответственно, а на фоне лечения только цитарабином и даунорубицином — 18 % (р = 0,003).
Следует отметить, что при использовании ATRA в качестве поддерживающего лечения уже после достижения и консолидации ремиссии с помощью цитостатических препаратов статистически достоверно уменьшается число рецидивов. Механизм действия третинои-на при уже достигнутой ремиссии остается неясным, однако можно предположить, что препарат вызывает истощающую дифференцировку клеток, составляющих остаточную лейкемическую популяцию.
Применение ATRA в индукции должно быть длительным, а не коротким. Так, английская группа в рандомизированном исследовании по лечению острого промиелоцитарного лейкоза доказала, что 5-дневный курс лечения третиноином существенно хуже, чем длительное, до достижения ремиссии, применение этого препарата: процент ремиссий ниже 69 против 87, выше ранняя летальность — 23 % против 12 %, чаще регистрируются резистентные формы острого промиелоцитарного лейкоза — 9 % против 2 %. Также существенно различаются 3-летняя безрецидивная выживаемость больных (53 и 74 % соответственно) и вероятность развития рецидива (35 и 14 %).
Результаты рандомизированного исследования лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом в зависимости от времени начала лечения ATRA и от варианта поддерживающей терапии после достижения ремиссии представлены французскими исследователями. Данное исследование включало 433 больных острым промиелоцитарным лейкозом детей и взрослых в возрасте до 75 лет.
Индукция ремиссии осуществлялась по 2 вариантам:
1) только с помощью ATRA (цитозин-арабинозид и рубомицин присоединяли после);
2) с помощью ATRA одновременно с курсом химиотерапии.
Всем больным, у которых число лейкоцитов в дебюте превышало 5•109/л, индукционное лечение проводили по варианту 2, всем пожилым больным (66 лет и старше) — по варианту 1.
Полная ремиссия достигнута у 381 (92 %) пациента, в период индукции умер 31 (7 %) больной, резистентная форма отмечена у одного пациента. Развитие ATRA-синдрома констатировано у 64 (15 %) пациентов. Результаты терапии в зависимости от варианта индукции представлены в таблице.
Заместительная терапия в период индукции ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом в зависимости от варианта индукционного лечения
* Статистически значимые различия
Приведенные данные вновь подтверждают высокий процент достижения ремиссии у пациентов всех групп вне зависимости от возраста. Отмечено, что у больных из группы, которым индукция проводилась ATRA одновременно с курсом химиотерапии, достоверно меньше процент рецидивов, хотя бессобытийная (от момента начала терапии) 2-летняя выживаемость не отличалась от таковой у больных из другой группы. Этот факт, возможно, объясняется более быстрым уничтожением опухолевых клеток с помощью цитостатических препаратов, а не только постепенными дифференцирующими эффектами ATRA. В данном исследовании были использованы следующие варианты поддерживающего лечения:
1) никакой терапии;
2) 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь ежедневно и метотрексат по 15 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю в течение 2 лет;
3) ATRA по 45 мг/м2 в течение 15 дней раз в 3 мес в течение 2 лет;
4) ATRA одновременно с 6-меркаптопурином и метотрексатом (2 года).
Число рецидивов в течение 2 лет лечения оказалось существенно меньше у больных, которым проводилась поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом (11,5 %) или полностью ATRA (13,5 %), чем у тех, кому не проводилось поддерживающее лечение (35 %). Авторы подчеркивают, что оптимальным режимом поддерживающего лечения является использование ATRA и цитостатических препаратов одновременно, поскольку вероятность развития рецидивов у больных в течение 2 лет была 7,4 %. Анализ результатов этого исследования, проведенный в 2000 г. и представляющий данные о 4-летней выживаемости, подтверждает закономерности, обнаруженные ранее.
Так, авторы отмечают, что при использовании ATRA в период поддерживающей терапии рецидивы развились у 16 % пациентов, без ATRA —у 29 %, при использовании химиотерапии — у 15 %, без химиотерапии — у 34 %. Наиболее эффективным режимом поддерживающего лечения является сочетание ATRA и химиотерапии (13 % рецидивов, общая выживаемость 91 %), значимое влияние на выживаемость оказывает именно химиотерапия.
Существует еще один аргумент в пользу применения в период индукции полностью транс-ретиноевой кислоты — стоимость. Лечение больных ОПЛ с включением ATRA значительно дешевле, чем только цитостатическими препаратами. В таблице представлены данные об объеме трансфузионной поддержки и длительности использования антибактериальных средств.
Представленные в таблице данные — результат ретроспективного анализа; все показатели свидетельствуют об эффективности ATRA.
Таким образом, использование полностью трансретиноевой кислоты, конечно, радикально изменило и в значительной степени облегчило терапию ОПЛ, но крайне необходимо иметь в виду те осложнения, которые возникают при использовании ATRA и могут быть фатальными.
