Механизмы развития гемоглобинопатий - патогенез, классификация
Отдельные структурные изменения аномальных гемоглобинов по разному влияют на физико-химические свойства, устойчивость и функцию гемоглобина. В значительной мере это зависит от природы структурного сдвига и уровня, на котором происходит аномалия в трехмерном строении молекулы гемоглобина.
Многие из аномальных гемоглобинов не проявляются клиническими признаками заболевания, поскольку биохимическое изменение в той или иной «несущественной» области молекулы лишь в незначительной мере или совсем не влияет на стойкость и функцию гемоглобина.
Однако замена какой-либо аминокислоты в определенной «критической » области одной из цепей может отрицательно повлиять на целостность и функцию молекулы в целом, при этом клиническая реакция в значительной мере будет отражать структурную аномалию.
В принципе структурные изменения на поверхности молекулы не влияют на свойства гемоглобина и не вызывают каких-либо клинических последствий. Однако к этой категории относятся и некоторые гемоглобины, структурное изменение которых вызывает глубокие сдвиги физических свойств молекулы, которые, в клиническом плане, проявляются тяжелыми гемолитическими анемиями. Одним из таких примеров служит гемоглобин S.
В нем изменение пространственной конфигурации цепи bs в безкислородной форме обусловливает образование межмолекулярынх связей с цепями ос соседних молекул, а это составляет основу аггрегатов гемоглобина и сиклизации гематий. Другим примером той же категории служит гемоглобин С; заниженная растворимость этого гемоглобина составляет причину изменения формы эритроцитов.
В сохранении устойчивости гемоглобина и нормальной функции переноса О2 особое значение представляют межцепные связи. Структурные аномалии у контакта а1в1г обусловливают утрату молекулярной целостности и развитие гемолитической анемии, характерной отдельным нестойким гемоглобинам (напр. гемоглобин Тасота и гемоглобин Philly).
Обычно внутримолекулярные структурные сдвиги, в частности в отдельных «критических» областях, приводят к неустойчивости молекулы, оседанию в эритроците гемоглобинных подъединиц и образованию телец Гейнца. Связи цепей а1в1 способствуют сохранению явления взаимодействия «гем-гем» и функции переноса О2. Структурные сдвиги на этом уровне изменяют сродство гемоглобина к О2 и его дыхательную функцию (напр. гемоглобин Kempsey, гемоглобин Chesapeake).
Замена аминокислот у места связывания гема с глобином приводит к образованию стойкой связи между «аномальной » аминокислотой и железом гема, при этом Fe2+ преобразуется в Fe3+ и развитию метгемоглобинемии.
В заключении можно утверждать следующее:
а) с клинической точки зрения различные аномальные, известные до настоящего времени, гемоглобины могут обусловить ряд важных синдромов, в том числе, гемолитическую анемию, врожденный цианоз, семейную полицитемию, синдромы, похожие на симптомокомплекс талассемии;
б) клинические аспекты находятся в тесной взаимосвязи с природой и уровнем структурной аномалии в комплексном пространственном строении молекулы гемоглобина.
Ниже приведена схема физиопатогенетической классификации заболеваний гемоглобина, за счет его аномалий.
Клиническая картина
Гемоглобин
Структурный недостаток
Последствия структурной аномалии
I. Гемоглобинопатия в сочетании с гемолитической анемией
Гемоглобин S, гемоглобин С,
Гемоглобин Е, гемоглобин D
Гемоглобин Zurich
Гемоглобин Koln
Гемоглобин Hammer-schmith
Гемоглобин Gun Hill и т.д.
Искажение эритроцита
Неустойчивость гемоглобина
Образование телец Гейнца
II. Гемоглобинопатии в сочетании с наследственной метгемоглобинемией
Гемоглобин М
— Прикрепление гема к глобину
Метгемоглобинизация
III. Гемоглобинопатия в сочетании с семейной полицитемией
Гемоглобин Capetown
Гемоглобин Yashima
Гемоглобин Chesapeake и т.д.
Контакт а1b1
Место связывания 2—3 дифосфоглицерата
Рост сродства к О2
IV. Гемоглобинопатия в сочетании с гемолитической анемией и синюхой
Гемоглобин Kansas
Карман гема
Понижение сродства к О2
V. Гемоглобинопатия в сочетании с клиническим аспектом талассемического синдрома
Гемоглобин Lepore
Гемоглобин Constant Spring
Гемоглобин Icaria
Гемоглобин Коуа Dora
Слияние цепей
Гемоглобины удлиннеными цепями
Сокращение коэффициента синтеза гемоглобина
Диагноз гемоглобинопатии подсказывают данные анамнеза (течение болезни наблюдается уже с детства, наличие одинаковых признаков и у других членов семьи), физические признаки (желтуха или поджелтушное состояние, спленомегалия, цианоз и пр.) и лабораторные исследования (выявляющие анемию, признаки гемолиза, морфологические изменения эритроцитов и пр.).
Клиническое и гематологическое исследование необходимо пополнить специальными обследованиями, способными выявить аномалию гемоглобина. Некоторые из них составлены из простых методов, применение которых доступно любой обычно оснащенной клинической лаборатории, в том числе, реакция сиклизации, определение шелочноустойчивого гемоглобина, окраска для выявления телец Гейнца, тест на тепловую устойчивость и пр.
Все же основным методом в постановке диагноза гемоглобинопатии представляется электрофорез гемоглобина, хотя следует незабывать его пределы (аномальный гемоглобин с похожей на гемоглобин А миграцией, случаи талассемии b и а с электрофорезом в норме и пр.). Способ «fingerprint» и анализ аминокислот, способствующих уточнению структурной аномалии, применяются лишь в специализированных лабораториях. Семейная разведка облегчает диагностирование и уточняет способ наследственной передачи.
Толкование результатов всех отмеченных методов требует опыт специалиста гематолога и сопоставление с полным клиническим и гематологическим обследованием больного.
Течение гемоглобинопатий. В принципе при гетерозиготных формах прогноз хороший и жизнь] больных протекает почти нормально, за исключением отдельных случаев талассемии, при которых может развиться тяжелая гемолитическая анемия. Гетерозиготные формы дрепаноцитоза и талассемии обычно характеризуются тяжелым прогнозом и лишь в небольшом числе случаев больные достигают зрелого возраста.
У гомозиготов в отношении гемоглобина С, Е и D заболевание протекает обычно по виду гемолитической анемии средней тяжести.
