Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) является клоновым хроническим миелопролиферативным заболеванием (ХМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов (более 400*109/л). Синонимы — первичная тромбоцитемия, идиопатическая тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия. В классификации хронических гемобластозов, предложенной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, данное заболевание обозначается как хронический мегакарио-цитарный лейкоз.
Эссенциальная тромбоцитемия — сравнительно доброкачественное заболевание с нормальной продолжительностью жизни больных, если она не прерывается фатальными сосудистыми осложнениями.
Истинная частота эссенциальной тромбоцитемии неизвестна, поскольку соответствующие эпидемиологические исследования не проводились. Принято считать, что это одно из самых редких ХМПЗ. Оно встречается в 4 раза реже, чем истинная полицитемия. В классификации ВОЗ (2001) указывается, что ежегодная заболеваемость эссенциальной тромбоцитемии составляет 1—2,5 на 100 000 населения.
Пик заболеваемости приходится на возраст 50—60 лет, но не является редкостью заболевание в молодом и даже детском возрасте. Связь частоты болезни с полом неясна. Некоторые авторы указывают на более частую заболеваемость лиц женского пола по сравнению с мужчинами (2,9:1)]. Известны случаи семейной эссенциальной тромбоцитемии в нескольких поколениях.
К настоящему времени установлено, что семейная тромбоцитемия — это самостоятельное, неклональное заболевание, связанное с мутациями гена рецептора тромбопоэтина — Mpl, приводящими к повышенной чувствительности метакариоцитов к тромбопоэтину (ТРО) [70]. Установлены 4 различные мутации гена рецептора тромбопоэтина при семейной тромбоцитемии, в 3 из них механизм возникновения тромбоцитоза исследован на молекулярном уровне.
Обнаружено увеличение трансляционной способности мРНК в связи с мутацией в домене гена ТРО, осуществляющем в норме физиологическое ингибирование трансляции. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, тромбоцитоз обнаруживается уже у новорожденных. Клиническое течение заболевания мягкое. Сосудистые осложнения возможны, но не часты, лейкемической трансформации не наблюдается. Следует отметить, что тромбоцитоз у детей может быть и проявлением врожденного ХМПЗ.
Патогенез эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ)
Клональная неопластическая природа заболевания была доказана вначале при исследовании типов Г-6-ФДГ у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), а позднее подтверждена при изучении инактивации Х-хромосомы.
С самого начала исследований было обнаружено, что гемопоэз при эссенциальной тромбоцитемии моноклонален лишь у части больных. Так, в исследовании P. Chiusolo и соавт. моноклональный гемопоэз был обнаружен у 39,2 % из 56 исследованных больных, у остальных он был поликлональным.
Не установлено перехода поликлонального гемопоэза в моноклональный при длительном наблюдении. На этом основании высказывается предположение, что эссенциальная тромбоцитемия — гетерогенное заболевание с различными молекулярными механизмами у больных с моно- и поликлональным гемопоэзом, приводящими к избирательному увеличению числа тромбоцитов в обеих подгруппах. Эту концепцию подтверждают и результаты исследования гена PRV-1, экспрессия которого повышена лишь у больных при постоянном тромбоцитозе с моноклональным гемопоэзом, и спонтанного образования эритроидных колоний, также отмечаемого лишь у больных с моноклональным гемопоэзом.
Выявлены различия и в частоте сосудистых осложнений: значительной у больных с моноклональным гемопоэзом и небольшой — с поликлональным. Тромбозы в системе чревных сосудов, портальной и надпеченочной вен встречаются, например, только в группе больных с моноклональным гемопоэзом. Молекулярные механизмы, лежащие в основе тромбоцитоза в обеих подгруппах эссенциальной тромбоцитемии, пока не известны.
Когда констатируется моноклональность, она касается клеток-предшественников всего гемопоэза (С34+), а не предшественников лишь мегакариоцитарного ростка.
Специфические маркерные хромосомные аномалии при эссенциальной тромбоцитемии в целом и в ее отдельных подгруппах пока не установлены, но соответствующих исследований мало. Частота неспецифических хромосомных нарушений, выявляемых при стандартном цитогенетическом исследовании при эссенциальной тромбоцитемии во время постановки диагноза, не превышает 5%, но при использовании FISH-метода она достигает уже 33%. Среди них преобладают делеции одной из хромосом — 20 и 13:-20q12 и -13q14.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в крови обнаружено статистически достоверное увеличение содержания тромбопоэтина и фактора роста гепатоцитов (HGF). Этот фактор, по всей вероятности, играет существенную роль в пролиферативной активности мегакариоцитов. В то время как корреляции между числом тромбоцитов, лейкоцитов и уровнем ТРО в сыворотке больных ЭТ не установлено, найдена достоверная корреляция между указанными показателями и уровнем HGF.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в культуральной среде, содержащей сыворотку крови, мегакариоциты растут без добавления ТРО, в средах без сыворотки демонстрируют гиперчувствительность к тромбопоэтину, а также близкому к нему фактору роста и развития тромбоцитов (MGDF). Показано, что тромбоциты при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в 50 раз более чувствительны к MGDF, чем тромбоциты здоровых людей.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) нередко наблюдается также спонтанное образование эритроидных колоний, свойственное истинной полицитемии, что, вероятно, является отражением общности дефекта клеток-предшественников при обоих заболеваниях. Патогенетическая близость эссенциальной тромбоцитемии, истинной полицитемии и хронического идиопатического миелофиброза следует и из факта частого обнаружения экспрессии гена PRV-1 при всех 3 заболеваниях, в 77, 86 и 100 % соответственно. Имеются различия в уровне экспрессии этого гена: при истинной полицитемии (ИП) он самый высокий.
Сравнительное изучение роста мегакариоцитарных и эритроидных предшественников в культуре, экспрессии гена PRV-1 и клональности гемопоэза при эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии показали, что при ИП эндогенный рост эритроидных колоний наблюдается в 100 % случаев, мегакариоцитарных колоний — у 4 из 11 больных; моноклональность обнаруживается в 50 %, а повышенная экспрессия гена PRV-1 — y 91 % больных. При эссенциальной тромбоцитемии эти показатели составляют соответственно 29, 53, 43 и 59 %.
Обнаружено снижение уровня экспрессии Mpl более чем у 90 % больных эссенциальной тромбоцитемией по сравнению со здоровыми и больными с реактивным тромбоцитозом, однако корреляции между уровнем экспрессии рецептора и количеством тромбоцитов, а также клиническим течением эссенциальной тромбоцитемии не было обнаружено. В то же время роль рецептора Mpl в развитии гипертромбоцитоза подтверждена следующим фактом: обнаружено, что при замене одного нуклеотида в результате точечной мутации у некоторых больных рецептор Mpl изменен и представляет собой K39N-Mpl.
Гетерозиготность, когда один из генов Mpl является нормальным, а второй — K39N-Mpl, сопровождается статистически достоверным более высоким уровнем тромбоцитоза по сравнению с количеством тромбоцитов у 100 пациентов с другим типом гена Mpl. У двух больных была обнаружена гомозиготность, оба аллеля гена тромбопоэтинового рецептора являлись K39N-Mpl, у обоих больных был постоянный высокий тромбоцитоз со средним количеством тромбоцитов 850*109/л.
Исследование уровня ИЛ-6, который участвует в созревании мегакариоцитов, показало, что он всегда снижен у больных эссенциальной тромбоцитемией и значительно повышен у 80 % больных с реактивными тромбоцитозами.
Недавно было установлено, что уровень экспрессии определенных генов, кодирующих тромбоцитарные гликопротеины, у здоровых лиц и у больных эссенциальной тромбоцитемией различен и может служить тестом для разграничения моно- и поликлонального гемопоэза при заболеваниях с увеличенным количеством тромбоцитов.
