Интерферон (ИФН-а) в лечении истинной полицитемии - эффективность
Новым направлением в лечении истинной полицитемии (ИП) является терапия рекомбинантным ИФН-а. В основе лечебного действия данного препарата лежит опосредованное цитокинами подавление патологической миелопролиферации, приводящее к снижению числа тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Он является также ингибитором продуцируемого тромбоцитами ростового фактора (PDGF-b), поэтому можно ожидать его действия, сдерживающего развитие миелофиброза. Доказана способность препарата подавлять рост эритроидных предшественников in vivo и in vitro, а также вызывать морфологические изменения в мегакариоцитах.
За критерий полной ремиссии у леченных ИФН-а принято отсутствие необходимости в кровопусканиях для поддержания нормального Ht, частичной — уменьшение потребности в кровопусканиях на 50 % и более. Дополнительно оценивается влияние на число тромбоцитов, лейкоцитов, величину селезенки.
Время наступления максимального терапевтического ответа составляет 5—8 мес. Нередко результаты лечения в полной мере можно оценить через 1 год от начала лечения.
Суммированные в 1996 г. результаты кратковременного лечения 100 больных ИФН-а, сообщенные 12 авторами, показали возможности ИФН-а в лечении истинной полицитемии. Число больных, наблюдаемых отдельными авторами, колебалось от 1 до 17. Применяемые дозы варьировали от 9 до 24 ME в неделю. Полная ремиссия была получена в 50—90 % случаев. Всеми авторами отмечено положительное влияние этой терапии на симптом кожного зуда. Переносимость терапии в отдельных наблюдениях была различной. В основном она была удовлетворительной, но, по сообщениям отдельных авторов, лечение пришлось прекратить у 30 % больных.
Другой анализ обобщенных результатов более поздних исследований и с большей продолжительностью лечения показал, что в 60 % случаев достигнута полная ремиссия, в 70 % — редукция увеличенной селезенки, а в 75 % — контроль над кожным зудом.
Немецкие авторы сообщили о суммарных результатах лечения 279 больных из 16 нерандомизированных исследований и 3 собственных больных с большими сроками лечения (до 126 мес в отдельных случаях). Начальная доза ИФН-а варьировала от 3 до 35 ME в неделю. Полная ремиссия получена у 50 % больных и в последующем поддерживалась меньшими дозами ИФН-а. В 21 % случаев лечение было прервано из-за осложнений.
Детальный анализ влияния ИФН-а на отдельные параметры заболевания представлен в работе Н. Gilbert и соавт.. В период индукции ремиссии препарат назначался по 30 ME в неделю, а в период закрепления результатов — в половину меньшей дозе. Достигнута нормализация числа тромбоцитов у всех больных, снижение числа лейкоцитов на 20 % от исходного уровня в 48 %, уменьшение размеров селезенки в 73 %. Влияние на показатели красной крови в работе не обсуждается. Результаты лечения зависели от стадии заболевания. Так, у больных с ММС селезенка сократилась лишь в 19 %, а в стадии пост-полицитемической ММС — в 0,1 % случаев.
Принято считать, что прекращение лечения приводит к быстрому рецидиву заболевания, но авторами показано, что у 72 % больных по окончании лечения достигнутый эффект сохранялся в среднем в течение 39 нед, а у отдельных больных — до 2 лет. Повторные курсы лечения у больных, ответивших на первый курс, были столь же эффективными. Если эти данные найдут дальнейшее подтверждение, стратегия лечения ИФН-а истинной полицитемии может измениться.
Большинство авторов обычно начинают лечение с 9 ME в неделю и через 1—3 мес при необходимости увеличивают дозу вдвое, продолжая наращивать дозы и далее, но не более чем до 30 ME в неделю.
Показательны результаты лечения истинной полицитемии низкими дозами ИФН-а в Mayo-Clinic, США. Автор обобщил опыт лечения 55 больных истинной полицитемией за последние 15 лет. Средний возраст больных составил 49 лет. Продолжительность заболевания до начала лечения — от 33 до 205 мес, максимальная — 356 мес. Схема лечения включала первоначальное назначение кровопусканий до нормализации Ht (40—45 %). Затем назначался ИФН-а по 1 ME 2 раза в неделю подкожно. Эскалация дозы производилась постепенно до 3 ME 2 раза в неделю. При ухудшении переносимости вводимая доза уменьшалась до хорошо переносимой дозы.
Через 1 год полная ремиссия, которую автор определил как отсутствие потребности в кровопусканиях и число тромбоцитов менее 600•109/л, была достигнута у всех больных. Четверо больных нуждались в 1—2 кровопусканиях в год. До лечения ИФН-а потребность в кровопусканиях составляла до 70 в год. Поддерживающая доза в этом исследовании — 2—3 ME 2 раза в неделю. Средняя продолжительность лечения составила от 12 до 101 мес, самая большая — 163 мес (около 14 лет).
Лечение было прекращено у 15 больных в возрасте старше 55 лет по разным причинам, но только у 10 — из-за поздней токсичности (тяжелый дерматит, комплекс осложнений, периферический неврит и др.). Повторные трепанобиопсии костного мозга выявляли его гиперклеточность, и только у 3 больных через 18, 25 и 30 лет от начала заболевания обнаружен «мягкий» миелофиброз с небольшим увеличением селезенки. Случаев острого лейкоза не было.
В другом исследовании также отмечается сохранение гиперплазии костного мозга у леченных ИФН-а, тогда как у принимавших Hydrea и бусульфан отмечено ее существенное уменьшение. Эти данные свидетельствуют о принципиально ином механизме действия ИФН-а по сравнению с цитостатическими препаратами.
Дальнейшие наблюдения покажут, способна ли эта терапия предупреждать эволюцию истинной полицитемии в миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ) и вызывать его реверсию. При гистоморфологическом исследовании костного мозга у 3 наших больных накануне лечения миелофиброз был обнаружен у одного, а через 1 год лечения — у всех 3 больных, но все они имели большую продолжительность заболевания и миелоидной метаплазии селезенки (ММС). С учетом приведенных выше данных имеются основания ожидать урежения и отдаления сроков развития миелофиброза с миелоидной метаплазией (МММ).
В одном исследовании у 2 больных истинной полицитемией с исходной цитогенетической патологией она исчезла под влиянием лечения. Эти данные подтверждают способность ИФН-а вызывать эрадикацию неопластического клона.
Особенно интересна способность ИФН-а подавлять кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, поскольку другие виды циторедуктивной терапии не дают подобного эффекта. Длительность терапии, приведшей к исчезновению кожного зуда, составила 11 — 12 мес. При исследовании экскреции гистамина у больных, леченных ИФН-а, авторы не нашли ее уменьшения и на этом основании высказали сомнения в достоверности предполагаемой роли гистаминемии в патогенезе кожного зуда.
Лечение ИФН-а сопровождается ранними и более опасными поздними осложнениями. К последним относят потерю массы тела (до 20 кг за 1 год при дозе в 30 ME в неделю), психические нарушения вплоть до депрессии, нарушения функций печени и почек, иногда инфекционные и другие осложнения. Появление осложнений вынуждает прекратить лечение у 10—20 % больных.
Возможности лечения ИФН-а ограничены его высокой стоимостью. Неудобен и парентеральный путь введения препарата в течение многих лет. О применении пегилированной формы ИФН-а при истинной полицитемии сообщений пока нет.
