Лимфосаркома — заболевание, детерминированное злокачественной пролиферацией лимфоидной клеточной системы, принадлежащей иммунологическому типу В. Оно дебютирует обычно в нескольких ганглиозных группах или селезенке, но может дебютировать также и в любом внутреннем органе, особенно на уровне пищеварительного тракта. Злокачественная пролиферация захватывает четко дифференцированные лимфоидные клетки Б, или находящиеся в разных степенях дифференциации, детерминируя таким образом гистопатологические формы с различной клинической эволюцией.
В формах с небольшими четко дифференцированными лимфоцитами и реже, в формах с лимфобластами, Лимфосаркома может сопровождаться медуллярной инфильтрацией и лейкемической разгрузкой, с трудом отличаясь от хронического лимфолейкоза или от лимфодейкоза у детей и молодых взрослых.
Распространение на четыре стадии развития, как и при болезни Ходжкина, ведет на последних двух стадиях к иммунологическим расстройствам, характерным для лимфоцитах типа Б, либо с сокращением секреции Ig, либо с моноклональным ростом особенно IgM. В некоторых случаях, при лимфобластических формах могут появляться расстройства в синтезе Ig, когда в плазме и моче появляются фрагменты тяжелых цепей и, реже, легких цепей.
Гистопатология и гистопатогенез лимфосаркомы. Так как прогресс, осуществленный за последнее время в смысле разграничения нескольких лимфосарком имеет гистопатологические основы, диагноз, интерпретация клинической эволюции и прогноз нуждаются, в первую очередь, и в обязательном порядке, в гистопатологическом исследовании при помощи биопсии. Цитоморфологическое, цитохимическое исследование при помощи ганглиозной или спленической пункции является совершенно второстепенным вопросом. Согласно критериям Rappaport, различаются две формы лимфосаркомы: диффузная лимфосаркома и узелковая лимфосаркома. В некоторых статистиках преобладает первая форма, в других — вторая.
Однако существуют статистические классификации, в которых распределение вышеупомянутых двух групп почти одинаковое (Patchefski и сотр.).
При диффузной форме, которая является характерной, так как узелковая форма смешивается иногда с гигантофолликулярной лимфомой, лимфоидные клетки, в различной степени дифференциации, инвазируют ганглий в целом и дислоцируют таким образом фолликулярную и узелковую структуру. Для каждого отдельного случая существует своя степень клеточной дифференциации, которая характеризует определенный гистологический тип с этой точки зрения. Диффузная инвазия занимает весь участок, как мономорфное полотно лимфоидных клеток, дислоцирующее и капсулу, проникая между ее волокнистыми пучками и образуя муфты или поля экстракапсулярной пролиферации. При узелковой форме, на полном срезе сохраняется общая структура ганглия, причем различаются фолликулы и даже медуллярные поясы.
Злокачественная пролиферация появляется в виде узелков или «псевдофолликулов», коотрые вообще заменяют нормальные кортикальные фолликулы и находятся и в медуллярном веществе, которое они дислоцируют. Некоторые авторы (Dorfman и сотр., Jones и сотр.) описали различные степени развития и распространения узелковых образований; существуют срезы с чекто разграниченными узелками, в то время как в других случаях узелки имеют стертый контур, теряясь в плоскостях диффузной пролиферации, с трудом отличающихся от диффузных форм. Таким образом, различаются разные степени нодозности, от 0 до 4. Степень 0 подобна диффузной форме, а степени 1 и 2 состоят из неопределенных или слабо разграниченных узелков. Срез покрыт полосами диффузно пролиферированных клеток, которые значительно изменяют структуру ганглиев.
Существуют формы 0 и 1, а иногда и 2 степени, приближающиеся по своей эволюции к лимфосаркоме диффузного типа. При степенях нодозности 3 и 4, узелки четко обрисованы, окружены лимфоидной, обычно мало измененной тканью. Тип 4, благодаря весьма четко разграниченным узелкам, гигантского характера, обычно круглым или овальным, более или менее равномерным, может смешиваться с формами реактивных гигантофолликулярных лимфом; однако при последних, узелковая пролиферация имеет свою исходную точку именно в существующих лимфатических кортикальных фолликулах, иногда новообразованных благодаря реактивному процессу. Клеточный тип при реактивных формах состоит из бластических клеток, образованных благодаря пролиферации герминативных центров. Это не составляет однако несомненное отличие, так как существуют четко обрисованные злокачественные узелковые новообразования благодаря пролиферации бластических (иммунобластических), «межузелковых» клеток, как их описал Lukes при лейкозе
Ретикулярная строма, окрашенная при помощи импрегнации серебром, продолжает существовать и бывает утолщенной при узелковых формах 3-й и 4-й степени; при 1-й и 2-й степени, а также и при диффузной форме она незначительна и может исчезать. Конъюнктивная реакция с образованием колагеновых волокон — обычно низкая. Несмотря на это наблюдаются формы лимфосаркомы с узелковым склерозом, имеющие более благоприятное развитие, а также и формы узелкового склероза при болезни Ходжкина. Однако не существует достаточных доказательств с клинической точки зрения, в связи с продолжительностью выживания.
Гистологическая дифференциация между диффузной и узелковой формами является в настоящее время обязательной, согласно всем статистическим данным за последние 3 десятилетия, причем узелковая форма имеет обычно более благоприятное развитие, чем диффузная форма. Однако прогноз детерминируется вдобавок еще и определенным клеточным типом, который может пролиферировать диффузно или нодуллярно.
Характеризирование клеточного типа является вторым важнейшим элементом гистологического диагноза для формулирования обоснованного прогноза. Так, при узелковых или диффузных формах отличаются несколько клеточных типов, детерминированных злокачественной пролиферацией лимфоцитарной системы Б, в различной степени дифференциации, или по выражению Lukes, «трансформации» в процессе «модуляции» по отношению к тому или иному стимулу. В своей гипотезе Lukes утверждает, что малигнизация происходит благодаря некоему пролиферативному стимулу фолликулярной и интерфолликулярной клеточной системы Б, содержащей все степени трансформации малого лимфоцита в иммунном ответе: малые лимфоциты, средние лимфоциты слегка дифференцированные или находящиеся в процессе трансформации, крупные недифференцированные лимфоциты, то есть лимфобласты или лимфоциты, трансформированные благодаря специфическим или неспецифическим пролиферативным стимулам.
При злокачественной пролиферации трансформация «блокирована» на определенной стадии, так что мы находим таким образом лимфосаркома с малыми дифференцированными лимфоцитами, лимфосаркома с недифференцированными клетками и лимфосаркома с интермедиарными лимфоцитами. Первые сопровождаются редкими митозами, в то время как в формах с лимфобластами или с интермедиарными лимфоцитами встречаются многочисленные митозы, а включение Н3Т для синтеза ДНК увеличено. Исследования по иммунохимии путем иммунофлюоресценции уточнили природу лимфоидной системы Б благодаря присутствию маркеров, Ig, на поверхности этих пролиферированных клеток.
В классификации Rappaport название каждого клеточного типа зависит от степени дифференциации, так как считается, что процесс малигнизации может индуцировать пролиферацию клеток системы Б, находящихся в различных степенях дифференциации. В виду того, что классификация и номенклатура Lukes и Lennert основываются больше на гипотезах, мы будем пользоваться классификацией Rappaport и его номенклатурой, обычно используемой в статистиках, вышедших за последнее десятилетие (Jones и сотр., Dorfmann, Patchefsky).
На таблице выше приводятся клеточные типа У.Л.С. (узелковой лимфосаркомы) и Д.Л.С. (диффузной лимфосаркомы), которые можно успешно использовать с приданными им условными сокращениями, обозначающими степень дифференциации: У.Л.С.Х.Д. (хорошо дифференцированные) является самой доброкачественной формой, однако в некоторых классификациях она появляется реже, так как ее смешивают с хр.л.л., которая имеет такой же гистологический аспект на срезах. В классификации Rappaport она выступает чаще, возможно благодаря включению лейкемпческих форм. В других более новых классификациях (Jones и сотр.), из которых были исключены лейкемические формы на основе медуллярного исследования (свыше 4000 лимфоцитов на мм3) и анализа крови (свыше 2500 лимфоцитов на мм3), эта У.Л.С.Х.Д. появляется реже. Неопластические узелки состоят из лимфоцитов, а степень «модулярности» варьирует от I до IV, причем первый совпадает с диффузной формой (Д.Л.С).
При остальных гистологических типах различается тип с слабо дифференцированными лимфоцитами (С.Д.), с аспектом средних лимфоцитов или с интермедиарными формами, приближающимися к лимфобластам.
При гистологической форме с недифференцированными бластами или иммунобластами различаются узелки, подобные узелкам при гигантофолликулярной лимфоме. Фолликулярное расположение однако беспорядочное, содержит кортикальную и медуллярную ткани, напоминая узелковое новообразование, которое изменяет ганглиозную паренхиму. Бластические клетки имеют базофильную цитоплазму, яйцевидные ядра, 1—2 крупных нуклеолей или несколько более мелких нуклеолей, богатых РНК (Micu и сотр.). Правильное название этого образования — лимфобластическая У.Л.С. или недифференцированная Л.С (Н.Д.У.Л.С). Название У.Л.С. с «иммунобластами» в данном случае может быть оправдано, как это видно в ряде классификаций (Lukes, Lennert, Mathe и Rappaport).
Гистологическое изображение характерное, лимфоиммунобластические клетки ясно различаются, а на срезе можно увидеть множество митозов.
Rappaport отмечает еще одну интермедиарную форму смешанной узловой лимфосаркомы, в которой переплетаются лимфоциты с различной степенью дифференциации с преобладанием бластических, иногда юных, а иногда зрелых, форм. Этот тип иногда трудно отличить от ретикулярной саркомы гистиоцитарной формы или от классической ретикуло-лимфосаркомы (Р.Л.С), при которой пролиферация захватывает как недифференцированные ретикулярные клетки, так и различные формы лимфоцитов. Поэтому статистические данные относительно ответа на лечение при этой трудно дифференцируемой форме отличаются от одной статистике к другой.
Клеточные типы диффузной лимфосаркомы те же самые, что и при узелковой форме, причем имеются в виду главным образом переходные формы между узелковыми формами 0, I и II степени и диффузными формами. Таким образом, имеются формы диффузной лимфосаркомы, хорошо дифференцированные (Х.Д.), слабо дифференцированные (С.Д.) и недифференцированные (Н.Д.,) то есть лимфобластическая диффузная лимфосаркома или иммунобластическая Д.Л.С. Все статистики показывают, что формы С.Д. диффузной лимфосаркомы и Н.Д. диффузной лимфосаркомы. являются наиболее тяжелыми формами Л.С, как это видно из графиков, составленных по Пачевскому (Patchefski). Следует помнить, что и узловая лимфосаркома может сопровождаться лейкемическими разгрузками. Обычно лейкемическая трансформация появляется на поздних стадиях хорошо дифференцированной диффузной лимфосаркомы, когда она сопровождается значительными, обычно гепатическими и спленическими инфильтрациями. На этих развитых стадиях возможны инфильтрации с значительной висцерализацией, однако без перехода в лейкемические формы.
Слабодифференцированные и низкодифференцированные диффузные лимфосаркомы с юными клетками могут эволюировать с самого начала с аспектами острого лимфолейкоза, особенно у детей с тяжелым течением, принимая характер острого лимфобластосаркоматоза, в туморальной форме. Болезнь развивается быстро и является опаснее простого лимфолейкоза, благодаря инвазии печени, средостения, легких и центральной нервной системы.
