Положительный диагноз гистиоцитоза X трудно определить. При наличии таких характерных признаков, как кожные поражения, ассоциированные с лихорадкой и костными геодами, диагноз склоняется к болезни Леттерера-Сиве; триада костные поражения-гипофизарный диабет-экзофтальмия указывает на диагноз болезни Ганда-Шюллера-Кристиана.
Диагноз эозинофильный костной гранулемы или с другой локализацией, морфологически строго определенный, так же как и при гистиоцитарном медуллярном ретикулезе.
Эозинофильную гранулему в своей чисто костной форме можно смешивать с злокачественными первичными костными опухолями, с саркомой Юинга (Ewing), с карциноматозными метастазами или с множественной миэломой. В своей ганглиозной форме ее часто смешивают с болезнью Годжкина. Во всех этих случаях диагноз уясняется гистологическим аспектом поражения.
При болезни Ганда-Шюллера-Кристиана костные повреждения подымают такие же проблемы для дифференциальной диагностики, как и те, которые встречаются при эозинофильной грануломе. Легочная затронутость может симулировать туберкулез, а наличие экзофтальмии напоминает хлорому. Нарушения роста, поздняя половая зрелость и гипофизарный диабет помогают уточнить диагноз.
Затруднительным является дифференциальный диагноз между гистиоцитарным медуллярным ретикулезом и болезнью Ходжкина. Наличие гистиоцитарных инфильтратов главным образом в медуллярном слое ганглия, в сочетании с явлениями эритрофагии являются дифференцирующими эелментами.
При формах с медуллярной инфильтрацией и гистиоцитарной разгрузкой в периферическую кровь, дифференциальный диагноз следует определять по отношению к острой моноцитарной лейкемии. В последнем случае, медуллярная неопластическая инфильтрация имеет диффузный характер, в то время как в первом случае она происходит участками, с сохранением зон нормального гематопоэза.