Биологические эффекты адреналина и норадреналина реализуются через девять разных адренорецепторов (α1A,B,D, α2A,B,C, β1, β2, β3). В настоящее время клиническое значение имеет лишь классификация на α1-, α2-, β1- и β2-рецепторы. Агонисты адренорецепторов используются по различным показаниям.
а) Влияние на гладкие мышцы. Противоположное влияние негладкие мышцы при активации α- и β-адренорецепторов обусловлено разницей в передаче сигнала. Стимуляция α1-рецепторов приводит к активации фосфолипазы С через белки Gq/11, с последующей продукцией внутриклеточного посредника инозитолтрифосфата (IP3) и повышением внутриклеточного высвобождения ионов Са2+.
Совместно с белком кальмодулином Са2+ активирует киназу легкой цепи миозина, что приводит к повышению тонуса гладких мышц за счет фосфорилирования сократительного белка миозина (вазоконстрикция). α2-адренорецепторы также могут вызывать сокращение гладкомышечных клеток путем активации фосфолипазы С через βγ-субъединицы белков Gi.
цАМФ ингибирует активацию киназы легкой цепи миозина. С помощью стимулирующих белков G (Gs) β2-рецепторы вызывают повышение продукции цАМФ (вазодилатация).
Дальнейшее ингибирование киназы легкой цепи миозина приводит к расслаблению гладкомышечных клеток.
б) Вазоконстрикция и вазодилатация. Вазоконстрикция при местном введении α-симпатомиметиков может использоваться при инфильтрационной анестезии или для снятия заложенности носа (нафазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин).
Системное введение адреналина важно для повышения АД при купировании анафилактического шока и остановки сердца. Антагонисты α1-адренорецепторов используются при лечении гипертензии и доброкачественной гиперплазии простаты.
в) Бронходилатация. Бронходилатация в результате стимуляции β2-адренорецепторов занимает основное место в лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. С этой целью β2-агонисты обычно вводятся инфляционно; предпочтительными являются препараты с низкой пероральной биодоступностью и низким риском системных нежелательных реакций (фенотерол, сальбутамол, тербуталин).
г) Токолитическое действие. Расслабляющее действие на миометрий агонистов β2-адренорецепторов, например фенотерола, можно использовать для профилактики преждевременных родов. β2-вазодилатация у матери с неизбежным падением системного АД вызывает рефлекторную тахикардию, которая также частично связана с β1-стимулирующим действием этих препаратов. Более длительная стимуляция β2-рецепторов токолитическими средствами приводит к снижению их эффективности, при этом возникает необходимость в повышении дозы (десенситизация рецепторов).
д) Стимуляция сердечной деятельности. При стимуляции β-рецепторов и, следовательно, образования цАМФ катехоламины усиливают все сердечные функции, в т. ч. ударный объем (положительный инотропный эффект), скорость сокращения кардиомиоцитов, частоту импульсов, генерируемых синоатриальным узлом (положительный хронотропный эффект), скорость проведения (дромотропный эффект) и возбудимость (батмотропный эффект).
В волокнах пейсмекеров активируются цАМФ-зависимые каналы (пейсмекерные каналы), что приводит к ускорению диастолической деполяризации и более быстрому достижению порога возбуждения для потенциала действия. цАМФ активирует про-теинкиназу А, которая фосфорилирует различные белки-переносчики Са2+.
С помощью такого механизма ускоряется сокращение кардиомиоцитов за счет вхождения большего количества Са2+ в клетку из внеклеточного пространства через Са2+-каналы L-типа и усиливается высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума (через рецепторы рианодина, RyR). Ускоренное расслабление кардиомиоцитов происходит в результате фосфорилирования тропонина и фосфоламбана (уменьшение ингибирующего эффекта Са2+-АТФазы).
При острой сердечной недостаточности или остановке сердца β-симпатомиметики используются в качестве средства неотложной помощи с коротким периодом действия. Они не показаны при хронической сердечной недостаточности.
е) Метаболические эффекты. β1-рецепторы через цАМФ и α1-рецепторы через сигнальные метаболические пути Gq/11 ускоряют превращение гликогена в глюкозу (гликогенолиз) (А) как в печени, так и в скелетных мышцах. Из печени глюкоза высвобождается в кровь. В жировой ткани триглицериды гидролизируются до жирных кислот [липолиз, опосредованный β2- и β3-рецепторами), которые затем попадают в кровь.
ж) Снижение чувствительности рецепторов. Длительная стимуляция агонистом активирует клеточные процессы, приводящие к уменьшению сигнала от рецепторов (десенситизация). Через несколько секунд после активации рецептора стимулируются киназы(протеинкиназа А, киназы парного рецептора белка G, GPCR). Они фосфорилируют внутриклеточные участки рецепторов, что приводит к разделению рецептора и белка G.
Фосфорилированные рецепторы распознаются адаптерным белком аррестином, который, в свою очередь, активирует внутриклеточные сигнальные метаболические пути и инициирует эндоцитоз рецепторов в течение нескольких минут. Рецепторы на клеточной поверхности удаляются путем эндоцитоза и захватываются эндосомами. Отсюда рецепторы транспортируются далее на лизосомы до разрушения или возвращаются в плазматическую мембрану (рециркуляция), где они готовы для передачи следующего сигнала.
Длительная активация рецепторов (часы) также уменьшает синтез новых рецепторных белков за счет влияния на транскрипцию, стабильность РНК и трансляцию. В целом эти процессы защищают клетку от избыточной стимуляции, но они также уменьшают действие препаратов-агонистов. При длительном или повторном введении агониста достигнутые эффекты уменьшаются (тахифилаксия). При введении β2-симпатомиметиков в виде инфузии для предупреждения преждевременных родов токолитическое действие устойчиво снижается.
Против этого процесса обычно повышают дозы лекарственного средства только в течение короткого времени, до тех пор пока нарастающая тахикардия из-за активации сердечных β-рецепторов не ограничит дальнейшее повышение дозы.
