Благодаря одинаково высокому аффинитету ко всем α- и β-адренорецепторам адреналин не активирует избирательно рецепторы определенного подтипа.
Как большинство катехоламинов он также непригоден для введения внутрь (катехол — обычное название о-гидроксифенола). Норадреналин отличается от адреналина высоким аффинитетом к а-рецепторам и низким аффинитетом к β2-рецепторам. Синтетическое вещество изопротеренол (изопреналин) обладает противоположными свойствами.
На основании знаний о связях между структурой и активностью синтезированы симпатомиметики, которые обладают высокой селективностью к подтипам адренорецепторов.
Адренорецепторы принадлежат к классу парных рецепторов, сопряженных с белком G. Они расположены в плазматической мембране, где имеются трансмембранные спирали. Аналогично родопсину трансмембранные участки выстраиваются в виде окружности, образуя связывающую нишу для лигандов в центре. Например, адреналин избирательно распознается рецепторами через несколько участков взаимодействия (катехол-ОН-группы, а-ОН-группа, аминогруппа, ароматическое кольцо) и активируют их.
При отсутствии этих взаимодействующих групп снижается аффинитет к рецептору, однако ряд веществ все же распознается и передается переносчиками адренергической системы, в частности непрямые симпатомиметики (амфетамин).
Прямые симпатомиметики (т. е. агонисты адренорецепторов) обычно в своей структуре имеют фенэтиламин. Боковая цепь β-гидроксильной группы отвечает за аффинитет к α- и β-рецепторам. Замена аминогруппы снижает аффинитет к α-рецепторам, но повышает его к β-рецепторам (исключение: α-агонист фенилэфрин), а оптимальный аффинитет появляется после введения только одной изопропильной группы.
Повышение числа аминозаместителей увеличивает аффинитет к β2-рецепторам (фенотерол, сальбутамол). Обе гидроксильные группы на ароматических ядрах повышают аффинитет: высокая активность на а-рецепторах связана с гидроксильными группами в положениях 3 и 4. Аффинитет к β-рецепторам сохраняется у синергиста, несущего гидроксильные группы в положениях 3 и 5 (орципреналин, тербуталин, фенотерол).
Гидроксильные группы катехоламинов ответственны за очень низкую липофильность этих веществ. Полярность повышается при физиологическом pH благодаря протонированию аминогруппы. Удаление одной или всех гидроксильных групп улучшает проходимость через мембраны — энтерогематический барьер и ГЭБ. Соответственно эти некатехоламиновые синергисты вводятся внутрь и действуют на ЦНС; однако такие структурные изменения приводят к потере аффинитета.
В отсутствие одной или обеих гидроксильных групп повышается непрямая симпатомиметическая активность, которая свидетельствует о способности вещества высвобождать норадреналин из нейронных запасов, не действуя как агонист на адренорецепторе.
Изменение положения гидроксильных групп (в орципреналине, фенотероле или тербуталине) или другого заместителя (сальбутамола) защищает от инактивации КОМТ. Введение небольшого алкильного остатка на атоме углерода рядом с аминогруппой (эфедрин, метамфетамин) повышает устойчивость к разрушению МАО; замена аминогрупп метиловым остатком с более крупными заместителями (этил в этилэфрине) нарушает дезаминирование МАО.
Поскольку требования к структуре, обусловливающей высокий аффинитет, с одной стороны, и возможность введения внутрь, с другой стороны, не совпадают, при выборе симпатомиметика принимают компромиссное решение. Если требуется высокий аффинитет адреналина, то следует пренебречь всасываемостью в кишечнике (адреналин, изопреналин). Если желательна хорошая биодоступность при пероральном введении, допускается потеря аффинитета к рецепторам (этилэфрин).
