Концентрация норадреналина в синаптическом пространстве увеличивается при:
- стимуляции высвобождения норадреналина (NE) в синапс;
- ингибировании обратного захвата NE в нервные окончания;
- ингибировании разрушения МАО или КОМТ.
Синергисты норадреналина без катехоловых и гидроксильных ОН-групп теряют аффинитет к адренергическим рецепторам, но все еще распознаются как субстраты переносчиками на плазматической мембране (NET) и в везикулах (VMAT).
Эти вещества называются непрямыми симпатомиметиками (IS) в узком смысле, т. к. они стимулируют высвобождение норадреналина с помощью неэкзоцитотического механизма и, следовательно, запускают постсинаптические эффекты опосредованно через адренорецепторы.
Непрямые симпатомиметики захватываются аксоплазмой с помощью пресинаптических NET. Там они повышают концентрацию норадреналина в цитозоле за счет конкуренции с норадреналином за захвате везикулы-депо и разрушение МАО. Фосфорилирование на концевых аминогруппах NET, очевидно, является условием обратного транспорта и неэкзоцитотоксического высвобождения норадреналина. Эффективность некоторых непрямых симпатомиметиков даже после 2-3 приемов может быстро снизиться (тахифилаксия).
Эфедрин является как прямым, так и непрямым симпатомиметиком, который в настоящее время используется только в средствах против простуды. Непрямые симпатомиметики, например амфетамин, проникают через ГЭБ и создают ощущение прилива сил, повышают физическую активность и настроение (эйфория); ощущение голода и физическая усталость уменьшаются.
Развивающиеся после окончания действия препарата утомляемость и снижение настроения в определенной степени способствуют возникновению желания повторно ввести препарат (высокий потенциал злоупотребления). Повышенное высвобождение дофамина в ЦНС лежит в основе аддитивного эффекта амфетаминов. Для профилактики злоупотребления обращение этих препаратов регулируется государством.
Психостимулирующие эффекты особенно выражены у синтетического наркотика экстази, который содержит метилендиоксиамфетамин. Это производное ингибируетобратный захват не только норадреналина и дофамина, но и серотонина. Передозировка приводит к смерти в результате чрезмерной гипертермии, судорог, недостаточности кровообращения и почечной недостаточности.
Ингибиторы NET, которые не проникают в аксоплазму, но блокируют только обратный захват норадреналина, используются в качестве антидепрессантов (дезипрамин и ребоксетин). Метилфенидат, который блокирует обратный захват норадреналина и серотонина, вызывает аналогичные амфетамину эффекты. Он используется у детей при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Однако данное показание сильно критикуется. К доступным альтернативным средствам при лечении СДВГ относятся модафинил иатомоксетин (прямой ингибитор NET).
Кокаин, первый местный анестетик, долгое время используется в офтальмологии. Он ингибирует переносчики норадреналина (NET), дофамина (DAT) и серотонина (SERT). Местное обезболивающее действие развивается только при высоких концентрациях в результате блокирующего действия на Na+-каналы. Из-за высокого риска зависимости в настоящее время он редко используется в медицине, но очень популярен на рынке наркотических веществ.
Ингибиторы МАО блокируют МАО, содержащуюся в митохондрии, которая снижает концентрацию норадреналина в аксоплазме. Блокада МАО в ЦНС влияет на сохранение дофамина и серотонина, а также норадреналина. Это приводит к общей активации и повышению настроения. Моклобемид — обратимый ингибитор МАОA, используется в качестве антидепрессанта. Ингибитор МАОВ селегилин применяют при болезни Паркинсона. Ингибитор КОМТ энтакапон также используется при лечении болезни Паркинсона.
