Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) синтезируется из L-триптофана. В качестве нейромедиатора серотонин участвует во множестве функций в ЦНС. Кроме того, он действует и как медиатор на периферии.
В кишечнике он действует а) как нейромедиатор в нервном сплетении мышечной оболочки кишечника и б) местно как гормон, выделяясь из энтерохромаффинных клеток (EC-клеток) кишечного эпителия. Серотонин усиливает перистальтику кишечника. Эти EC-клетки также могут влиять на ЦНС и косвенно на кровообращение.
Присутствие токсичных веществ (цитостатиков при химиотерапии рака) в кишечнике стимулирует эти клетки, в ответ они могут вызывать рвоту посредством выброса серотонина, стимулирующего афферентные нервные окончания блуждающего нерва. Более того, они выполняют функцию «серотониновой заправки» для тромбоцитов, т. к. сами тромбоциты не могут производить серотонин. Серотонин тромбоцитов участвует в тромбообразовании и свертывании крови.
Серотонин способен влиять на гладкую мускулатуру сосудов в двух противоположных направлениях. Он вызывает выход сосудорасширяющих посредников (NO, простациклина) в интактных эндотелиальных клетках, а при прямом действии на гладкую мускулатуру сосудов вызывает сосудосуживающий эффект.
а) Серотониновые рецепторы. В организме находится огромное количество различных подтипов серотониновых рецепторов. Из них в фармакологической терапии важны 5-НТ1, 5-НТ2 (оба с подтипами), 5-НТ3 и 5-НТ4. Большинство типов рецепторов связано с G-белками. Подтип 5-НТ3 представляет собой неселективный катионный канал (лйгандзависимый ионный канал).
б) Инактивация. Так же как биогенные амины норадреналин и дофамин, выделенный нейронами серотонин инактивируется путем нейронального обратного захвата с помощью специфического серотонинового транспортера (SERT) плазмолеммы. Неспецифический транспортер VMAT опосредует захват серотонина везикулами. Кроме того, серотонин может разрушаться внутри клеток МАО.
Средства, вызывающие эффекты серотонина
а) «Триптаны» при приступах мигрени. Суматриптан был первым препаратом, использованным для лечения мигрени; он действует как агонист 5-НТ1D рецепторов, а также 5-НТ1B-рецепторов. Он вызывает сужение внутричерепных сосудов, возможно, за счет угнетения выброса нейропептидов, которые запускают нейрогенное воспаление, либо за счет прямого действия на кровеносные сосуды. Чувство стеснения в груди может свидетельствовать о спазме коронарных сосудов.
Этот механизм действия доказал свою эффективность, и сейчас на рынке представлено много других триптанов.
б) Антидепрессанты. Многие представители этой группы веществ ингибируют обратный нейрональный захват 5-НТ. Флуоксетин — основной представитель СИОЗС.
в) Прочие. Сибутрамин, ингибитор обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина,продается как средство против ожирения. Дулоксетин, который также угнетает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, был предложен в качестве средства для лечения стрессового недержания мочи, а затем в качестве антидепрессанта.
г) Ингибиторы серотонина. «Сетроны» при рвоте, вызванной цитостатиками. Ондансетрон обладает выраженным противорвотным свойством после введения цитостатических препаратов. Это антагонист 5-НТ3-рецепторов, которые локализуются на афферентных волокнах блуждающего нерва в слизистой оболочке кишечника, а также в головном мозге, включая самое заднее поле. Цитотоксические вещества способны попасть в обе эти области, вызывая рвоту. Трописетрон и гранисетрон характеризуются аналогичным действием.
