а) Функции гистамина. Гистамин служит в качестве нейромедиатора/модулятора в ЦНС, вызывающего среди прочих эффектов состояние бодрствования. В слизистой оболочке желудка он действует как медиатор, который выделяется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками для стимуляции секреции кислоты желудочного сока соседними париетальными клетками.
Гистамин, содержащийся в базофилах крови и тканевых тучных клетках, играет роль медиатора в IgE-опосредованных аллергических реакциях. Гистамин, повышая тонус гладкой мускулатуры бронхов, может спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Он стимулирует перистальтику кишечника, о чем свидетельствует появление диареи при пищевой аллергии.
Гистамин увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, вызывая образование щелей между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул, что позволяет жидкости проходить в окружающие ткани (образование волдырей). Кровеносные сосуды расширяются, т. к. гистамин стимулирует выход NO из эндотелия, а также оказывает прямое релаксирующее действие на сосуды. Стимулируя чувствительные нервные окончания кожи, гистамин может вызывать зуд.
б) Рецепторы. Гистаминовые рецепторы связаны с белками G. Гистаминовые Н1- и Н2-рецепторы служат мишенями для веществ с антагонистическими свойствами. Н3-рецепторы находятся в нервных клетках и могут ингибировать выход разнообразных медиаторов, включая сам гистамин. Позже был обнаружен еще один подтип рецепторов — Н4-рецепторы; они локализуются на определенных клетках воспаления.
в) Метаболизм. Гистаминсодержащие клетки образуют гистамин путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Выброшенный гистамин разрушается, т. к. для негоотсутствуетсистема обратного захвата, как для норадреналина, дофамина и серотонина.
г) Антагонисты. Селективные антагонисты могут блокировать Н1- и Н2-гистаминовые рецепторы.
Н1-антигистаминные средства. Давно открытые вещества этой группы (I поколения) неспецифичны и блокируют другие рецепторы (М-холинорецепторы). Эти средства используют для устранения симптомов аллергии (бамипин, клемастин, диметинден, мебгидролин, фенирамин), в качестве противорвотных (меклизин, дименгидринат) и как седативные снотворные, отпускаемые без рецепта врача.
Прометазин олицетворяет собой переход к психофармакологическим средствам типа нейролептиков из группы фенотиазинов.
Большинство Н1-антигистаминных препаратов вызывает сонливость (ослабляя реакцию при управлении автомобилем) и атропиноподобные реакции (сухость во рту, запор). Более новые вещества (Н1-антигистаминные препараты II поколения) не проникают в ЦНС и поэтому практически не оказывают седативного действия. Предположительно, они переносятся обратно в кровь с помощью Р-гликопротеида находящегося в эндотелии ГЭБ.
Более того, они практически не обладают какой-либо антихолинергической активностью. В эту группу входят цетиризин (рацемат) и его активный энантиомер левоцетиризин, а также лоратадин и его активный метаболит дезлоратадин. Фексофенадин — активный метаболит терфенадина, чрезмерная концентрация в крови которого достигается при слишком медленной биотрансформации (посредством CYP3A4), что может приводить к сердечным аритмиям (удлинение интервала ОТ). Также к этой группе препаратов относятся эбастин и мизоластин.
Н2-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) угнетают секрецию кислоты желудочного сока и поэтому подходят для лечения пептических язв. Применение циметидина может сопровождаться межлекарственными взаимодействиями, т. к. он ингибирует печеночную цитохромоксидазу. У последующих поколений (ранитидин) эти побочные эффекты практически отсутствуют.
д) Стабилизаторы тучных клеток. Кромогликат (кромолин) и недокромил уменьшают (по пока еще неизвестному механизму) способность тучных клеток высвобождать гистамин и другие медиаторы в ходе аллергических реакций. Оба препарата применяются местно.
