Парасимпатомиметики - холиномиметики и блокаторы ацетилхолинэстеразы
Ацетилхолин (АХ) слишком быстро гидролизуется и инактивируется ацетилхолинэстеразой (АХЭ), что не позволяет использовать его в лечебных целях. Однако есть вещества, обладающие сходным с АХ механизмом действия, — прямые и непрямые парасимпатомиметики.
а) Прямые парасимпатомиметики. Холиновый эфир карбаминовой кислоты, карбахол, активирует М-холинорецепторы, но не подвергается гидролизу аацетилхолинэстеразой (АХЭ). Поэтому карбахол можно эффективно применять местно для лечения глаукомы.
Системно карбахол в настоящее время не используется в связи с отсутствием органоспецифичности. Алкалоиды пилокарпин (содержится в листьях пилокарпуса яборанди) и ареколин (содержится в плодах арековой пальмы, бетельноморехе) также действуют как прямые парасимпатомиметики. Кроме того, как третичные амины они вызывают центральныеэффекты.
Центральный эффект мускариноподобных веществ заключается в общем оживлении, мягком стимулирующем действии, из-за чего многие жители Южной Азии жуют бетельный орех. Из веществ этой группы терапевтическое применение нашел лишь пилокарпин, который используют практически только местно для лечения глаукомы.
б) Непрямые парасимпатомиметики снижают активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и повышают концентрацию АХ в холинергических синапсах. Этот эффект наблюдается во всех синапсах, где АХ служит медиатором. По химическому строению к таким веществам относятся сложные эфиры карбаминовой кислоты (карбаматы, такие как физостигмин, неостигмин) и фосфорной кислоты (фосфорорганические соединения, такие как параоксон, Е 600, и нитростигмин. паратион, Е 605, его пролекарство).
Представители обеих групп взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой (АХЭ), так же как и ацетилхолин (АХ). Эти эфиры подвергаются гидролизу, формируя комплекс с ферментом. Стадией, лимитирующей скорость гидролиза АХ, является деацетилирование фермента. Продолжительность ее исчисляется миллисекундами, что обусловливает высокую скорость обновления и активность АХЭ. Карбаматы тоже гидролизуются в активном центре фермента, однако на образование свободного фермента уходит от нескольких часов до нескольких дней.
Пока фермент соединен с остатком карбаминовой кислоты, он остается неактивным. После взаимодействия же АХЭ с фосфорорганическими соединениями отщепление фосфатного остатка, т. е. дефосфорилирование, практически невозможно; ингибирование фермента необратимо.
Применение. Четвертичный карбамат неостигмин в настоящее время в медицине практически не используется. Его применяют в случае относительной недостаточности АХ на двигательной концевой пластинке при миастении или для купирования нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами(декураризация перед прекращением анестезии). Пиридостигмин применяют стой же целью.
Третичный карбамат физостигмин применяют в качестве антидота при отравлениях парасимпатолитическими препаратами, т. к. он способен взаимодействовать с ацетилхолинэстеразой (АХЭ) в головном мозге. Карбаматы и фосфорорганические соединения также используются в качестве инсектицидов. Кроме того, они весьма токсичны для человека. В окружающей среде они разрушаются намного быстрее по сравнению с дихлордифенилтрихлорэтаном.
На ранних стадиях болезни Альцгеймера применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) центрального действия может временно улучшить когнитивную функцию и замедлить прогрессирование заболевания. С этой целью применяют ривастигмин, донепезил и га-лантамин, причем в ходе лечения необходимо медленно повышать их дозу. Иногда терапию приходится прекращать из-за периферических побочных эффектов, обусловленных ингибированием распада АХ.
Донепезил и галантамин не являются сложными эфирами карбаминовой кислоты и имеютдругой молекулярный механизм действия. Галантамин также способствует действию ацетилхолина (АХ) на никотиновые холинорецепторы посредством аллостерического механизма.