Распределение крови в сосудистом русле зависит от диаметра сосудов. Тонус вен регулирует объем крови, который возвращается к сердцу, и, следовательно, ударный и минутный объемы сердца. Периферическое сопротивление определяется диаметром просвета артериальных сосудов. Минутный объем сердца и периферическое сопротивление — главные факторы, определяющие АД.
На рисунке ниже представлены наиболее значимые с клинической точки зрения сосудорасширяющие средства. Некоторые из этих препаратов обладают разной эффективностью по отношению к венозному и артериальному компонентам системы кровообращения.
а) Возможное применение. Артериальные вазодилататоры понижают АД при гипертензии, уменьшают нагрузку на сердце при стенокардии и желудочковую постнагрузку (нагрузку давлением) при сердечной недостаточности. Венозные вазодилататоры используют для понижения венозного давления (преднагрузки) при стенокардии или застойной сердечной недостаточности. Практическое применение рассмотрено далее для каждой группы препаратов.
б) Нарушения регулирования организмом гипотензии, вызванной применением вазодилататоров. Увеличенная симпатическая стимуляция повышает скорость сердечных сокращений (рефлекторная тахикардия) и минутный объем сердца, тем самым способствует повышению АД. Такие пациенты ощущают сердцебиение. При активации ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) увеличивается объем циркулирующей крови (ОЦК), а следовательно, и минутный объем сердца. Задержка жидкости приводит к увеличению массы тела и, возможно, отекам.
Эти нарушения можно скорректировать фармакологическими группами препаратов (β-блокаторами, ингибиторами ренина, ингибиторами АПФ, диуретиками).
в) Механизм действия. Тонус сосудистой гладкой мускулатуры можно снизить разными путями.
Защита от сосудосуживающих медиаторов. Ингибиторы ренина и АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина защищают от действия ангиотензина II; антагонисты а-адренорецепторов — от (нор-)адренална. Антагонисты, действующие на рецептор эндотелина (ЭТ), способны отменять сосудосуживающий эффект медиаторов: бозентан блокирует рецепторы ЭТА и ЭТВ, ситаксентан селективно блокируют рецепторы ЭТА.
Замещение сосудорасширяющих медиаторов. Аналоги простациклина (вырабатываемого сосудистым эндотелием), такие как илопрост, либо простагландина Е1, такие как алпростадил, стимулирует соответствующие рецепторы; органические нитраты заменяют эндотелиальный NO.
Прямое действие на гладкомышечные клетки сосудов. Блокаторы Са2+-каналов и препараты, открывающие К+-каналы (диазоксид, минокодил), действуя на уровне белков ионных каналов подавляют деполяризацию мембраны и возбуждение гладкомышечных клеток сосудов. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) замедляют распад внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что понижает сократительный тонус сосудов.
Известно несколько изоферментов ФДЭ с различными локализацией и функциями. Цилостозол - ингибитор ФДЭ-3; он, как полагают, увеличивает расстояние, которое могут пройти пациенты с перемежающейся хромотой.
Следующие разделы посвящены отдельным сферам применения вазодилататоров.
г) Эректильная дисфункция. Силденафил, варденафил и тадалафил — ингибиторы ФДЭ-5, используются для стимуляции эрекции. Во время сексуального возбуждения из нервных окончаний пещеристых тел полового члена выходит NO, что стимулирует образование цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. ФДЭ-5, которая играет важную роль в этой ткани, разрушает цГМФ, тем самым противодействует эрекции. Блокаторы ФДЭ-5 «сберегают» цГМФ. Силденафил в настоящее время также применяют для лечения легочной гипертензии.
д) Легочная гипертензия. Это состояние обусловлено сужением сосудов малого круга кровообращения. возникающим в основном вследствие неизвестных причин. Это заболевание обычно прогрессирует, что связано с перегрузкой правого желудочка и почти полной резистентностью к лечению традиционными сосудорасширяющими препаратами. Антагонисты рецепторов эндотелина, силденафил или илопрост, применяемые ингаляторно, способны дать выраженный клинический эффект.