На нервных клетках имеются места связывания эндогенных веществ, известных как эндогенные опиоиды. Опиатные рецепторы присутствуют в различных областях головного мозга, в спинном мозге, а также в нервных сплетениях кишечника и мочевого пузыря. Существуют различные типы рецепторов, которые обозначаются греческими буквами: δ, κ и μ.
Эндогенные опиоиды — пептиды различной длины, которые образуются при расщеплении предшественников проэнцефалина, проопиомеланокортина и продинорфина. Все опиоиды содержат пентапептиды метионин-энкефалина или лейцин-энкефалина: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (или -Met). Именно эта активная область связывается с опиатными рецепторами, повышает проводимость К+ и тем самым вызывает гиперполяризацию. В результате возбудимость клетки снижается.
Сок из опийного мака (Papaver somniferum) содержит ряд алкалоидов. Высушенный опиумный сок называется опиумом: он известен со времен античности. Основной алкалоид, морфин, был выделен в 1807 г. Помимо морфина опий содержит два других алкалоида, представляющих медицинский интерес: кодеин — противокашлевое и слабое обезболивающее средство и папаверин, обладающий спазмолитическим свойством. Морфин — сильный анальгетик, но имеет узкий терапевтический индекс.
Неудивительно, что был начат поиск средств, имеющих меньше побочных эффектов при сохранении обезболивающей эффективности. Существует несколько полусинтетических производных морфина (гидроморфон, оксикодон и бупренорфин) и ряд полностью синтетических наркотиков (меперидин, метадон, пентазоцин, фентанил). Ни одно из этих лекарственных средств не имеет принципиальных преимуществ по сравнению с морфином.
а) Побочные эффекты опиоидов. Опиоиды угнетают дыхательный центр. Даже в терапевтической дозировке обнаруживается снижение чувствительности к напряжению О2 и содержанию СО2 в крови. Особенно чувствителен дыхательный центр у новорожденных, поэтому при возможности опиоиды не следует назначать женщинам во время родов. Для лечения вызванного опиоидами угнетения дыхания у новорожденных эффективен налоксон.
У взрослых с хроническими нарушениями газообмена (при эмфиземе легких) повышена чувствительность дыхательного центра к морфину и его производным. Даже обычная доза может привести к центральному угнетению дыхания. Поэтому опиоиды противопоказаны пациентам с расстройствами газообмена.
При первом использовании опиоидов возможна рвота; этот эффект обусловлен стимуляцией хеморецепторов в самом заднем поле. При регулярном применении опиоидов этот побочный эффект исчезает.
Опиоиды стимулируют парасимпатические ядра, поэтому наблюдается сужение зрачков. Это важно с диагностической точки зрения, т. к. зрачки расширяются только в терминальной стадии угнетения дыхания.
В ЖКТ повышается тонус гладких мышц, ингибируется пропульсивная двигательная активность развивается запор. Замедляется опорожнение желудка, затрудняется отток желчи и секреторная активность поджелудочной железы, опорожнение мочевого пузыря.
б) Толерантность (привыкание). При повторных введениях опиоидов возможно развитие привыкания к их центральным эффектам. Для достижения аналогичного обезболивания требуется постоянно повышать дозу препарата. Толерантность к периферическим эффектам препарата развивается в меньшей степени. Запор вызванный морфином, может стать настолько сильным, что использование опиоидов приходится прекращать. Нередко с самого начала применения опиоидов назначают слабительные средства.
в) Опиоидная зависимость. Помимо соматической толерантности опиоиды также обладают «роковыми свойством способствовать развитию лекарственной зависимости. Зависимость связана с развивающейся при приеме опиоидов эйфорией и при длительном неконтролируемом приеме приводит к тяжелому негативному симптомокомплексу — синдрому отмены при прекращении приема средства. Развивается «опиоидный голод».
Интенсивность эйфории («прихода») в ответ на введение морфина определяется кинетическими параметрами, чем быстрее повышается концентрация опиоидов в межклеточном пространстве мозга, тем сильнее эффект воздействия на человека с наркотической зависимостью. Поэтому повышение концентрации - основа для развития зависимости. Риск развития привыкания к отдельным опиоидам зависит от:
- их липофильности, которая определяет быстроту проникновения через ГЭБ;
- лекарственной формы (при которой происходит замедленное высвовождение препарата).
На рисунке ниже представлен расчетный риск наркомании в зависимости от свойства наркотиков и путей введения. Назначение большинства опиоидов регулируется особыми правилами (списки препаратов, подлежащих контролю). Некоторые опиоидные анальгетики, такие как кодеин и трамадол, учитывая низкий риск зависимости их выписывают в обычном порядке.
г) Показания для опиоидов. На практике опиоиды используют в следующих ситуациях:
- внезапная, очень острая боль; морфин можно вводить п/к, но за короткое время;
- хронический болевой синдром,особенно при терминальных стадиях заболеваний. В этой ситуации пациентам в необходимом количестве назначаютта-блетки с контролируемым высвобождением морфина или пластыри с фентанилом. Важно добиться устойчивого уровня препарата в крови. Пациенты сами регулируют прием таблеток морфина в зависимости от потребностей;
- если боль не настолько сильная, чтобы назначать опиоиды, можно применять трамадол. Он занимает промежуточное положение между опиоидами и жаропонижающими анальгетиками и не вызывает зависимости.
Отдельного описания требуют два производных морфина с заместителями по группе -ОН. Это героин, который описан в отдельной статье, и метаболит морфин-6-глюкуронид.
д) Морфин. Метаболизм морфина происходит путем присоединения глюкуроновой кислоты в положениях 3 и 6. Больше синтезируется морфин-3-глюкуронида, но он не обладает аналгезирующим свойством. В отличие от него морфин-6-глюкуронид — более сильный анальгетик, чем исходное вещество.
Странно то, что морфин-6-глюкуронид обладает более высокой гидрофильностью и самостоятельно не может пройти через ГЭБ. Тем не менее есть данные, что анионный транспортный полипептид в эндотелии сосудов головного мозга переносит его через этот барьер. При измерении концентрации морфина и морфина-6-глюкуронида в единицах объема головного мозга обнаружено, что концентрация морфина после введения выше, чем концентрация морфин-6-глюкуронида. Тем не менее обезболивающий эффект определяется морфин-6-глюкуронидом; это вещество не может проникнуть в клетки мозга из-за гидрофильности и остается во внеклеточном пространстве.
Морфин же проникает в клетки, в целом в значительно большем объеме. Концентрация морфина в ВКЖ падает до очень низкого уровня. Опиатные рецепторы находятся на поверхности нервных клеток, и связывание с ними происходит с наружной стороны мембраны. Внутриклеточный морфин не может взаимодействовать с рецептором и поэтому не обладает обезболивающим свойством.
е) Особые опиоиды. Несколько препаратов из группы опиоидов заслуживают особого упоминания. Одно из них — налоксон, чистый антагонист опиатных рецепторов, который используется как средство для неотложной помощи при лечении опиоидной интоксикации. По химической структуре этот антагонист лишь незначительно отличается от морфина: вместо метильной группы у атома азота находится заместитель -СН2-СН=СН2.
Налоксон подходит для парентерального введения исключительно из-за высокой пресистемной элиминации. Налтрексон более устойчив к метаболизму и применяется внутрь. Налтрексон может использоваться как дополнительное лекарственное средство при лечении абстинентного синдрома.
Трамадол не вызывает зависимости, но его обезболивающее действие слабее, чем у морфина. Механизм обезболивающего эффекта сложный и включает не только действие на опиатные рецепторы. Трамадол — рацемат. (+)Энантиомер имеет большее сродство к μ-рецептору и более эффективен в этом отношении, чем (-)энантиомер. Кроме того, трамадол ингибирует транспортные системы для обратного захвата нейронами серотонина и норадреналина (эффективность энантиомеров при этом обратная). Основной побочный эффект — рвота (10% случаев). Тем не менее во многих случаях трамадол эффективен, к тому же он не входит в список препаратов подлежащих строгому учету.
Фентанил характеризуется особенно высоким сродством к опиатным рецепторам и заслуживает особого внимания. Он примерно в 20 раз сильнее морфина. Благодаря хорошей проникающей способности его можно использовать в виде пластыря, который создает устойчивый высокий уровень препарата, практически не вызывающий зависимость. Значительное усиление эффекта достигается за счет небольшого заместителя; карфентанил в 5000 раз эффективнее морфина. Это вещество можно распылять в виде высокодисперсного аэрозоля; при вдыхании он оказывает наркотическое, анестезирующее действие и угнетает дыхательный центр. В США используется в ветеринарии для укрощения или контролирования крупных диких животных.
