Механизм действия жаропониющих обезболивающих и НПВС
Большое и важное семейство лекарственных средств для лечения боли, воспаления и лихорадки разделяется на две группы в зависимости от механизма и спектра действия (А), а именно:
1) жаропонижающие анальгетики;
2) НПВС.
1. Жаропонижающие анальгетики. Эти анальгетики обладают обезболивающим и жаропонижающим свойствами. Механизм их действия до конца не выяснен. Возможно, он опосредуется через торможение образования простаноидов за счет ингибирования вариантов ферментов ЦОГ. К этой группе относятся ацетаминофен (парацетамол), фена-зон и метамизол.
а) Ацетаминофен дает хороший обезболивающий эффект при обычной боли, например зубной и головной, а при воспалительной и висцеральной боли он практически не используется. Характеризуется сильным жаропонижающим действием. Доза для взрослых 0,5-1 г до 4 раз в сутки; t1/2 около 2 ч. Ацетаминофен выводится почками после конъюгации с серной или глюкуроновой кислотой.
Небольшая часть препарата метаболизируется в печени цитохромом Р450 до реактивного метаболита, который обезвреживается путем связывания с глутатионом. При суицидальном или случайном отравлении ацетаминофеном (доза 10 г) уменьшается запас тиоловых соединений, который должен быть восполнен как можно быстрее применением ацетилцистеина. Эта мера может спасти жизнь. При патологии печени дозу парацетамола следуетуменьшить.
Длительная терапия чистым ацетаминофеном не вызывает повреждения почек, о чем сообщалось ранее после использования стимулирующих комбинированных препаратов. Фиксированные комбинации с кодеином могут применяться практически без опасности накопления (таблетки солпадеина).
б) Анальгин (дипирон, метамизол) представляет собой производное пиразолона. Он обладает сильным обезболивающим свойством (даже при коликах, а также дает спазмолитический эффект. Оказывает жаропонижающее действие. Обычная пероральная доза составляет около 500 мг. При печеночной колике требуется более высокая доза (до 2,5 г). Эффект стандартной дозы длится около 6 ч.
Использование анальгина чревато очень редкой, но серьезной побочной реакцией — подавлением функции костного мозга. Частота возникновения агранулоцитоза после применения анальгина точно не установлено, примерно она составляет 1 случай на более 100 000 пациентов. После быстрой в/в инъекции возможно развитие циркуляторного шока. Анальгин не предназначен для постоянного использования; в отдельных случаях рекомендуются краткие курсы.
2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Этоттермин относится к категории лекарственных средств, которые:
а) в химической структуре имеют кислотную группу (отсутствует в ингибиторах ЦОГ-2), связанную c apоматическим остатком:
б) ингибируют ЦОГ и поэтому эффективно подавляют воспаление, облегчают боль и снижают повышенную температуру тела. ЦОГ, локализованы на эндоплазматическом ретикулуме, отвечают за синтез из арахидоновой кислоты местных гормонов: простагландинов, простациклина и тромбоксана. НПВС (кроме АСК) — обратимые ингибиторы ЦОГ.
В активном центре эти ферменты имеют удлиненную щель, куда попадает арахидоновая кислота и преобразуется в активный продукт. НПВС проникают в эту щель и тем самым препятствуют поступлению туда арахидоновой кислоты, что приводит к обратимой блокаде фермента.
3. Ингибиторы циклооксигеназы. Выделяют два основных типа ЦОГ:
1. ЦОГ-1 — конститутивный фермент, т. е. всегда присутствует в клетке и находится в активном состоянии. Участвует в физиологической функции органов. Торможение этого фермента неизбежно сопровождается побочными эффектами, такими как повреждение слизистой, поражение почек, изменения гемодинамики и нарушение функции матки.
2. ЦОГ-2 индуцируется при воспалительных процессах и участвует в синтезе простагландинов, которые повышают чувствительность ноцицепторов, вызывают повышение температуры тела, способствуют развитию воспаления путем расширения кровеносных сосудов и увеличения их проницаемости. В некоторых органах ЦОГ-2 экспрессируется постоянно (почки, эндотелий сосудов, матка и ЦНС).
Неселективные ингибиторы ЦОГ синтезируются из кислоты (уксусной или пропионовой), к которой прикрепляется ароматический остаток. Помимо АСК наиболее важные препараты этой группы — напроксен, ибупрофен, диклофенак, индометацин. Они имеют широкий спектр показаний, в т. ч. ревматические заболевания и все виды боли; они снижают повышенную температуру тела и обладают противовоспалительным свойством. Ибупрофен и напроксен лучше переносятся, а диклофенак наиболее эффективен.
Ацетилсалициловая кислота используется по тем же показаниям, что и другие НПВС. Этот препарат заслуживает отдельного комментария. Ацетилирование салициловой кислоты значительно снижает ее негативное воздействие на слизистую оболочку. После всасывания АСК ацетильный фрагмент отщепляется с периодом полураспада 15-20 мин, поэтому далее в организме присутствует салициловая кислота. Дозировка АСК для противовоспалительной терапии — более 3 г в сутки. Для облегчения обычной боли необходимо 500 мг препарата в сутки.
В низкой дозировке (100-200 мг/сут) после поступления в портальный кровоток АСК вызывает длительную блокаду опосредованного ЦОГ-1 синтеза тромбоксана в тромбоцитах путем необратимого ацетилирования фермента. Поскольку тромбоциты — это фрагменты клеток без ядра, они не в состоянии синтезировать новые молекулы ЦОГ.
АСК вызывает серьезные побочные эффекты. Он раздражает слизистую оболочку желудка, а у предрасположенных пациентов может вызывать астму. Прием АСК не следует сочетать с фенпрокумоном из-за их аддитивного действия. Препарат противопоказан на поздних сроках беременности, т. к. может привести к слабости родовой деятельности, повышает риск кровотечения у матери и ребенка и вызывает преждевременное закрытие артериального протока у ребенка.
На ингибиторы ЦОГ-2 возлагали большие надежды, т. к. предполагали, что воздействие на слизистую желудка при селективном ингибировании ЦОГ-2 будет меньше. В связи с этим прописывались огромные количества ингибиторов ЦОГ-2, пока не стало очевидным, что они имеют серьезные побочные эффекты. Некоторые из новых лидеров продаж, например рофекоксиб (Vioxx®), пришлось убрать с рынка. После продолжительного использования рофекоксиба наблюдалось увеличение случаев тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт.
Это, вероятно, связано с преобладанием синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах под действием ЦОГ-1 на фоне ингибирования ЦОГ-2 опосредованного синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Также отказались от применения лумарикоксиба (вызывает повреждение печени) и валдекоксиба (кожные реакции). В настоящее время (2010 г.) с ограничениями используют три ингибитора ЦОГ-2. Это целекоксиб и эторикоксиб для приема внутрь с целью купировать суставную боль, связанную с дегенеративными и ревматическими изменениями, и в/в парекоксиб для купирования послеоперационной боли. Мониторинг соотношения польза и риска для этих ингибиторов ЦОГ-2 продолжается.
