Ингибиторы протеаз. Применение и побочные эфекты ингибиторов протеаз
Первым ингибитором протеаз был сахинавир (1995), однако его эффективность оказалась ограниченной вследствие плохой биодоступности. Затем было получено большое число PL
PI имеют следующие общие характеристики:
• конкурентно связываются с аспартатпротеазами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, препятствуя посттрансляционному расщеплению вирусного полипротеина на компоненты, необходимые для сборки и почкования вируса;
• их внутриклеточная активация не требуется;
• к PI развивается заметная резистентность вследствие накопления мутаций с заменой аминокислот в активном центре ферментов и других областях. Вирусы с мутатными протеазами, по-видимому, менее чувствительны, чем вирусы дикого типа.
Некоторые PI (сахинавир, ритонавир, индинавир и ампренавир) относятся к пептидомиметическим и структурно соответствуют участкам расщепления полипротеинов ВИЧ. Другие PI (нелфинавир) не являются пептидомиметическими. Ампренавир представляет собой сульфонамидный компонент.
После перорального приема абсорбция ритонавира, индинавира, нелфинавира и ампренавира составляет от 60 до 80%. Для сахинавира эта величина равна приблизительно 10%. Проникновение в СМЖ ограничено, хотя концентрация индинавира в ЦНС может достигать клинически значимых величин.
Все PI метаболизируются посредством CYP, и при их использовании наблюдается важный феномен лекарственного взаимодействия.
PI в комбинации с NRTI (а также с NNRTI) служат эффективными ингибиторами репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Их применение удлиняет период выживаемости пациентов и снижает число ВИЧ-инфицированных больных, нуждающихся в госпитализации. В клинических испытаниях установлено, что частота полного подавления виремии достигает 80% и более на период до 3 лет. В клинической практике результаты менее впечатляющие (подавление виремии на 50-60% в течение 1 года), возможно, в связи с проблемами лекарственной токсичности и соблюдения указаний врача.
Основные побочные эффекты PI связаны с их действием на ЖКТ. Появление тошноты регистрируют у 3-30% пациентов, чаще всего — при использовании ритонавира и ампренавира. Диарея различной степени тяжести возникает в 5-30% случаев, особенно часто ее вызывают ритонавир и нелфинавир.
В случае длительного применения PI все чаще наблюдается появление синдрома липодистрофии — истощение жировой ткани на периферии, центральное накопление жира, гиперлипидемия и резистентность к инсулину. Эти нарушения встречаются в различных комбинациях и пропорциях. Элементы данного синдрома могут появиться и без применения PI; предполагается, что развитию синдрома способствует опосредованная NRTI митохондриальная токсичность.
Антиретровирусные ингибиторы слияния. Недавно для лечения ВИЧ-инфекции стали использовать ингибитор слияния энфувиритид (Т20). Этот препарат предотвращает слияние ВИЧ с наружной клеточной мембраной, тем самым препятствуя инфицированию клеток организма-хозяина.
