Ганцикловир. Фармакокинетика и применение ганцикловира
Ганцикловир является аналогом ацикловира и в равной степени эффективным ингибитором HSV, VZV и EBV in vitro. Однако ганцикловир в 10-100 раз эффективнее, чем ацикловир, подавляет репликацию CMV in vitro. Ганцикловир действует как трифосфат, ингибируя синтез вирусной ДНК. Фосфорилирование ганцикловира в клетках, инфицированных вирусом герпеса, инициируют вирусные киназы. В клетках, инфицированных HSV и VZV, вирусная ТК катализирует первоначальный этап монофосфорилирования. CMV не располагает ферментом ТК, однако киназа, кодированная областью UL97 генома CMV, выполняет функцию недостающей киназы. Превращение ганцикловирмонофосфата в -дифосфат и -трифосфат осуществляют клеточные киназы.
В неинфицированных клетках клеточные киназы, по-видимому, превращают ганцикловир в его метаболит — нуклеотидтрифосфат.
Ганцикловиртрифосфат представляет собой конкурентный ингибитор включения дГТФ в ДНК. Он ингибирует преимущественно вирусную, но не клеточную ДНК-полимеразу. Включение ганцикловиртрифосфата в ДНК вируса не приводит к обязательной терминации синтеза цепи, как это происходит при включении ацикловиртрифосфата. Скорее всего синтезируются короткие субгеномные ДНК-фрагменты CMV, которые не могут быть упакованы в вирионы. Следствием включения ганцикловиртрифосфата в ДНК клеток организма-хозяина является побочное радиомиметическое действие на костный мозг, слизистую оболочку ЖКТ и сперматогенез.
Фармакокинетика ганцикловира
Ганцикловир применяют парентерально, перорально в виде капсул и как систему с медленным высвобождением лекарства для внутриглазной имплантации. Получен также валиновый эфир, предшественник ганцикловира, — валганцикловир для орального применения.
Биодоступность ганцикловира при оральном приеме незначительна. Элиминация из плазмы происходит как процесс первого порядка. Ганцикловир распространяется по всему организму, поэтому CMV-инфекцию любого органа можно успешно лечить в/в введением лекарства. Почти 100% дозы выводятся с мочой в неизмененном виде. Т1/2 в плазме пациентов с нормальной функцией почек составляет от 2 до 4 час; период полувыведения увеличивается прямо пропорционально снижению почечной функции.
После превращения валганцикловира в ганцикловир биодоступность составляет 60%. Ганцикловир выпускают в виде капсул для орального применения. В этих условиях биодоступность составляет от 3 до 7%; прием пищи увеличивает всасывание на 20%. Системы с ганцикловиром, имплантированные в стекловидное тело, высвобождают препарат со скоростью, равной примерно 1 мкг/час в течение 5-8 мес. Они эффективно супрессируют CMV-ретинит у пациентов со СПИДом, однако не предотвращают развития CMV-заболевания в парном глазу или внеглазных CMV-поражений.
Ганцикловир был первым антивирусным препаратом, эффективным при заболеваниях, вызываемых CMV. Ганцикловир показан для лечения и профилактики CMV-заболеваний у пациентов с нарушением функций иммунной системы. К этим заболеваниям относят ретинит у пациентов со СПИДом, связанные со СПИДом болезни ЖКТ и других органов и CMV-заболевание у реципиентов трансплантатов. У пациентов с трансплантатом, иммунные функции которых супрессированы, первичная CMV-инфекция и реактивация латентной инфекции обусловливают заболеваемость и смертность, поэтому желательно лечить таких пациентов ганцикловиром.
Внутривенная терапия ганцикловиром уменьшает риск развития CMV-заболеваний у CMV-серонегативных реципиентов трансплантатов сердца, печени и легких, взятых от CMV-серопозитивных доноров. Не исключено, что при некоторых показаниях вместо орального применения ганцикловира, а возможно, и в/в, будет использован валганцикловир.
