Валацикловир и его применение. Ингибиторы высвобождения вируса - занамавир и оселтамивир
Валацикловир является L-ва-лилэфиром ацикловира, имеющим оральную биодоступность, превышающую биодоступность ацикловира в 3-4 раза независимо от дозы.
Во время абсорбции валацикловир подвергается интенсивному и быстрому пресистемному метаболизму, распадаясь на ацикловир и L-валин. Гидролиз валацикловира осуществляет митохондриальная валацикловиргидролаза печени, а возможно, и тонкой кишки.
Валацикловир продают только в виде таблеток для перорального применения. Биодоступность составляет около 50% пероральной дозы и не изменяется под влиянием пищи. На протяжении 24 час после однократного приема 1000 мг валацикловира его концентрация в плазме сходна с концентрацией ацикловира после в/в введения 5 мг/кг каждые 8 час.
Фармакокинетические характеристики ацикловира, образовавшегося из валацикловира, идентичны таковым собственно ацикловира.
Повышенная оральная биодоступность ацикловира, образованного из валацикловира, дает возможность создать более эффективный и удобный терапевтический режим применения ацикловира. Так, у иммунокомпетентных взрослых пациентов, больных опоясывающим лишаем, валацикловир в дозе 1 г 3 раза в день более эффективен, чем пятикратное введение ацикловира в дозе 800 мг/сут, если оценивать эффект по испытываемой пациентами боли и постгерпетической невралгии. Одобрено также одноразовое дневное применение валацикловира для подавления часто рецидивирующего генитального герпеса, тогда как ацикловир необходимо принимать перорально по меньшей мере 2 раза в день.
Побочные эффекты валацикловира. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших валацикловир, в некоторых случаях развивается тромботическая микроангиопатия, а при использовании ацикловира этого не наблюдали.
Ингибиторы высвобождения вируса - занамавир и оселтамивир
Занамивир и оселтамивир-карбоксилат (в дальнейшем просто оселтамивир) являются аналогами сиаловой кислоты, ингибиторами нейраминидазы вируса гриппа, которые недавно были лицензированы как средства профилактики и лечения инфекции, вызываемой вирусами гриппа А и В. Выдаче лицензии предшествовали 5 десятилетий исследований, начавшихся в 1945 г. с открытия ферментативной активности на поверхности вируса гриппа, удаляющей рецепторы вируса с поверхности эритроцитов. Этот фермент и эти рецепторы в настоящее время известны как нейраминидаза и сиаловая кислота соответственно.
Вскоре после получения сильных и избирательно действующих ингибиторов нейраминидазы была выяснена ее кристаллическая структура (1983).
Занамивир и оселтамивир представляют собой сильные, избирательно действующие конкурентные ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа. Другие ингибиторы нейраминидазы вирусов и млекопитающих требуют для ингибирующего эффекта в 80 000-1 000 000 раз более высоких концентраций. Активный центр нейраминидазы вирусов гриппа А и В высококонсервативен, и оба вещества ингибируют все известные подтипы вирусов гриппа А и В.
Ни один из ингибиторов не является токсичным для клеток в культуре (< 10 мМ).
Занамивир и оселтамивир интерферируют с репликацией вирусов гриппа А и В, ингибируя вирусную нейраминидазу. Нейраминидаза катализирует расщепление (3-кетонного мостика, связывающего терминальные остатки нейраминовой кислоты с прилежащей полисахаридной частью сиаловой кислоты. Активность нейраминидазы важна для высвобождения дочерних вирионов из инфицированных клеток путем отщепления концевых остатков сиаловой кислоты от клеточной мембраны оболочки на почкующихся вирионах.
Ингибиция нейраминидазы вызывает агрегацию и слипание вирионов на клеточной поверхности вследствие связывания гемагглютинина (выступающего из липидной оболочки вирионов) с персистирующими остатками сиаловой кислоты на соседних вирионах.
