Побочные эффекты и резистентность к ганцикловиру. Идоксуридин
Подавляющее большинство побочных эффектов ганцикловира относится к дозозависимым. Основным из побочных эффектов ганцикловира при его в/в введении является миелосупрессия — нейтропения, наблюдаемая примерно у 40% пациентов, и тромбоцитопения, возникающая у 15-20% пациентов со СПИДом, получающих лечение. Обычно эти эффекты обратимы и исчезают через 1-2 нед после отмены терапии. Проведенные преклинические токсикологические исследования указывают на возможность появления гонадной токсичности у лиц обоего пола после в/в терапии ганцикловиром, однако данных, которые это подтверждают, в настоящее время нет. Имеются сообщения о поражении почек вследствие закупорки почечных канальцев кристаллами ганцикловира.
Это осложнение отмечено у 20% реципиентов трансплантатов костного мозга, получавших в/в ганцикловир в течение 4 мес. В редких случаях возникают умственные расстройства и судороги. Пероральный прием ганцикловира в дозе 1000 мг 3 раза в день вызывает диарею, тошноту и рвоту у 3-13% пациентов по сравнению с 0-7% у лиц, получавших ганцикловир в/в.
Резистентность CMV к ганцикловиру ассоциируется с отсутствием эффективности лечения и обнаружена in vitro у 8% CMV, выделенных у пациентов со СПИДом через 3 мес или более после непрерывного лечения. Большей частью резистентность обусловлена точковыми мутациями в гене UL97 генома вируса, реже — точковыми мутациями в ДНК-полимеразе вируса.
Большинство резистентных штаммов сохраняет чувствительность к фоскарнету и цидофовиру.
Идоксуридин
Идоксуридин (5-йод-2'-дезоксиуридин) представляет собой аналог тимидина. Он сходен с ацикловиром в том отношении, что превращается преимущественно в нуклеотидмонофосфат под действием вирусной ТК с последующим синтезом нуклеотиддифосфата и -трифосфата, за который ответственны клеточные киназы. Идоксуридинтрифосфат включается в ДНК как вирусов, так и млекопитающих, делая ее более чувствительной к расщеплению. В результате нарушенной транскрипции образуются измененные вирусные белки, что приводит к ингибиции репликации вируса и повреждающему действию на быстро пролиферирующие клетки млекопитающих. Идоксуридин ингибирует также ДНК-полимеразу, но не вызывает терминации синтеза ДНК-цепи.
Резистентность HSV к идоксуридину быстро развивается как in vitro, так и в организме пациентов. В основе резистентности лежат те же механизмы, которые обусловливают резистентность HSV к ацикловиру.
Идоксуридин плохо всасывается при местном применении. Весь абсорбировавшийся идоксуридин расщепляется с образованием 5-йодурацила, урацила и йода, лишенных антивирусной активности.
Местное применение идоксуридина в 1962 г. для лечения кератита, вызванного HSV, впервые показало эффективность этого лекарства в лечении вирусной инфекции. Каплю идоксуридина в виде 0,1% раствора инсталлируют на роговицу каждый час в течение дня и каждые 2 часа ночью. Применение сокращают вдвое после появления определенного улучшения, наблюдаемого при окраске флуоресцеином. Лечение продолжают 21 день (максимально) с тем, чтобы свести к минимуму дистрофию эпителия роговицы.
Может появиться воспаление тканей глаза вследствие цитотоксического эффекта идоксуридина или аллергической реакции. У 2-10% пациентов возникает чувство жжения при инстилляции лекарства, точечный кератит, отек и раздражение век.
