Пентамидин изетионат при сонной болезни. Меларсопрол, арсеноксид при африканском трипаносомозе
Пентамидин изетионат основной компонент диамидина. Такие ароматические диамины, как пентамидин, токсичны для ряда паразитов (например, Blastomyces) в экспериментальных и клинических условиях. В механизме действия лекарства могут играть существенную роль его избирательное взаимодействие с ДНК кинетопластов трипаносом и ингибиция рибосомной РНК-полимеразы паразитов.
Пентамидин неактивен при пероральном приеме, он не проникает в ЦНС. Его вводят в/м или в/в. При в/м инъекциях могут возникать стерильные язвы. Лекарство обладает сложной фармакоки-нетикой с заметными индивидуальными вариациями. Т1/2 составляет несколько дней, объем распределения значительный (2000 л), предположительно, в результате высокой авидности связывания с тканями.
Помимо африканского трипаносомоза пентамидин используют для лечения кожного лейшманиоза, а также для терапии пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, особенно у пациентов со СПИДом; в последнем случае препарат используют в виде аэрозоля. Пентамидин оказался высокоэффективным в лечении эпидемической инфекции P. carinii у ослабленных и недоношенных детей.
В терапевтической дозе 4 мг/кг пентамидин вызывает токсические явления у 50% пациентов: тахикардия, тошнота, сыпь, гипотензия, гипогликемия или инсулинозависимый сахарный диабет вследствие прямого повреждения поджелудочной железы, обратимая почечная недостаточность.
Меларсопрол — высокоактивное соединение, содержащее трехвалентный мышьяк, вводимое в/в для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС.
Арсеноксид, образующийся из органического мышьяка, быстро убивает африканских трипаносом, но потенциально токсичен для организмахозяина. Арсеноксиды реагируют с сульфгидрильными группами и связываются с белками. В результате меларсопрол способен инактивировать пируваткиназу — фермент, играющий первостепенную роль в метаболизме трипаносом, хотя этот эффект может и не быть основным в действии лекарства. Точные сведения о том, каким образом препарат убивает паразитов, отсутствуют, хотя лекарственное средство было получено более 70 лет назад.
Меларсопрол — специальное средство для лечения поздней ЦНС-формы африканского трипаносомоза. Вследствие токсичности его оставляют для лечения инфекции на поздней стадии. Препарат вводят в/в медленно по тщательно спланированной программе, принимая все меры предосторожности против утечки, т.к. оно может вызвать тяжелые тканевые поражения. Несмотря на интенсивное связывание лекарственного вещества, оно проникает в ЦНС в достаточном для уничтожения паразитов количестве. Меларсопрол в значительной степени метаболизируется, превращаясь в нетоксичное пятивалентное соединение, и экскретируется в течение нескольких дней с мочой и фекалиями.
Наиболее тяжелым побочным эффектом меларсопрола является энцефалопатия, приводящая к летальному исходу приблизительно в 6% случаев. Серьезные побочные эффекты: повреждения миокарда, почечная недостаточность, гепатотоксичность и гемолиз у пациентов с недостаточностью G6PD. Менее значительные побочные эффекты: гипертермия, сыпь типа уртикарии, головная боль, диарея и рвота. Степень участия иммунных реакций при заболевании неизвестна, т.к. при разрушении паразитов быстро высвобождаются многие антигены.
