Галофантрин — другое синтетическое противомалярийное средство, активное против полирезистентного P. falciparum. Оральная биодоступность препарата изменчивая и слабая, однако повышается в случае приема лекарства вместе с жирной пищей. Препараты для парентерального введения отсутствуют. Галофантрин пациенты обычно переносят хорошо, побочные эффекты слабые и обратимые, например тошнота, боли в животе и диарея. Однако было показано, что при использовании препарата в стандартных дозах он удлиняет интервал QT на электрокардиограмме, и есть единичные сообщения о тяжелых, иногда летальных аритмиях (например, torsades de pointes).
Сульфонамиды (сульфадоксин, сульфален и котримоксазол), сульфон (дапсон), бигуаниды (прогуанил и хлорпрогуанил) и диаминопиридин (пириметамин) обладают свойством ингибировать метаболизм фолатов у паразита. Эти лекарства можно разделить на два типа:
• тип 1 — сульфоанамиды и дапсон, конкурирующие за фермент DHPS, обнаруженный только у плазмодиев;
• тип 2 — бигуаниды и диаминопиримидины, специфически ингибирующие форму DHFR, найденную только у малярийного плазмодия.
Поскольку антифолаты обоих типов ингибируют все стадии роста плазмодиев, их используют и для профилактики, и для лечения. Антифолаты действуют как споронтоциды, т.к. предотвращают процесс образования спорозоитов в организме комара. Смесь антифолатов типов 1 и 2 применяют против резистентного к хлорохину P. falciparum.
Сульфадоксин имеет длительный Т1/2, равный 120-200 час. Препарат менее эффективен против P. vivax по сравнению с P. falciparum. Комбинация сульфадоксина с пириметамином в соотношении 20 : 1 дает синергичный эффект, хотя это сочетание действует лишь на поздние стадии развития паразита в эритроцитах. По-видимому, его противомалярийное действие запаздывает по сравнению с хлорохином. Эта комбинация может вызвать системный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз у пациентов, гиперчувствительных к сульфонамидам. В целях предосторожности его лучше не применять на поздних стадиях беременности, во время лактации и у новорожденных детей, чтобы избежать теоретически возможного развития ядерной желтухи.
T1/2 сульфалена составляет 65 час; препарат часто используют в комбинации с пириметамином.
Т1/2 дапсона равен 25 час; препарат применяют главным образом в комбинации с пириметамином и в сочетании с профилактическим препаратом малопримом.
Ко-тримоксазол (триметоприм плюс сульфаметоксазол) представляет собой антибактериальную комбинацию, обладающую противомалярийной активностью.
Прогуанил (и его аналог хлорпрогуанил со значительно более длительным Т1/2) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Родительские соединения являются бигуанидами, которые перестраиваются в активные метаболиты циклогуанил и хлорциклогуанил соответственно. Эти метаболиты действуют как ингибиторы DHFR. Обнаружены две группы ферментов, метаболизирующих эти лекарства.
Так, метаболизм, осуществляемый ферментом печени CYP2C19, может быть либо интенсивным, либо слабым. Лица со слабым метаболизмом составляют 3-6% населения в Европе и Африке и 13-23% - в Азии.
Беспрецедентно высокое преобладание (71%) лиц с генотипом слабых метаболизаторов CYP2C19, характеризующегося плохим метаболизмом прогуанила, обнаружено на островах Вануату Восточной Меланезии. Исследования, проведенные на Вануату, показали также, что родительское соединение прогуанил обладает значительной активностью против малярии, вызываемой P. falciparum и P. vivax, независимо от метаболита циклогуанила.
Т1/2 прогуанила составляет 11-20 час. Он оказывает замедленное шизонтоцидное действие на эритроцитарные формы плазмодиев, однако высокоэффективен против внеэритроцитарных форм в печени и обладает споронтоцидным действием на P. falciparum. Благодаря его безопасности прогуанил (200 мг/сут) широко применяют в комбинации с хлорохином (300 мг/нед) в качестве каузального профилактического лекарства. Эту комбинацию можно использовать во время беременности.
Прогуанил как монотерапию уже не рекомендуют для лечения малярии, однако недавно вновь появился интерес к его применению в комбинации с сульфонами, сульфонамидами или атоваконом. В США препарат недоступен.
Т1/2 пириметамина равен 95 час. Его используют только в комбинации с сульфонамидами или сульфонами для профилактики и терапии ввиду широкого распространения резистентности к этому лекарству.
К сожалению, ген dhfr у P. falciparum спонтанно мутирует, обычно в результате воздействия лекарственных веществ. Этот ген сообщает паразиту резистентность к пириметамину и/или циклогуанилу. Резистентность к сульфадоксину возникает вследствие точковых мутаций в этом гене. Как пириметамин, так и сульфадоксин элиминируются из организма медленно, и после введения стандартной комбинации инициальная концентрация лекарственных веществ в плазме достигает уровня, достаточного для уничтожения большинства штаммов P. falciparum. Вслед за этим медленно снижается концентрация лекарств, и погибают лишь чувствительные штаммы, тем самым создавая условия для возникновения резистентных штаммов.
