а) Строение и физиология. Каналы, ответственные за ток водителя ритма (If, также называемый «funny» током, потому что он проявляет необычные стробирующие свойства), называют активированными гиперполяризацией циклическими нуклеотидно-управляемыми каналами (HCN). Каналы HCN являются членами суперсемейства катионных каналов с регулируемым напряжением и, на основе гомологии последовательностей, наиболее тесно связаны с циклическими нуклеотидно-зависимыми (CNG) каналами и семействами "ether-a-go-go" К+-каналов (EAG).
Описаны четыре изоформы α-субъединиц (HCN1-HCN4, кодируемые HCN1-HCN4), которые предпочтительно экспрессируются в синусовых и атриовентрикулярных миоцитах и волокнах Пуркинье. Изоформы HCN различаются степенью зависящего от напряжения стробирования и чувствительностью к цАМФ, и у них разные относительные скорости активации и деактивации: HCN1 самый быстрый, HCN4 самый медленный, a HCN2 и HCN3 промежуточные.
HCN4 — это изоформа, которая в основном экспрессируется в синусовом и атриовентрикулярном узлах, а также в проводящей системе желудочков сердца; небольшое количество HCN1 и HCN2 также было зарегистрировано.
Вполне вероятно, что канал HCN образован совокупностью четырех либо идентичных (гомотетрамеров), либо неидентичных (гетеротетрамеров) α-субъединиц, которые создают ионопроводящую пору. Каждая α-субъединица содержит шесть трансмембранных сегментов (от S1 до S6), с областью датчика напряжения в сегменте S4 и областью формирования пор между S5 и S6, несущей сигнатуру триплета GYG К+-проницаемых каналов.
Их внутриклеточный С-конец содержит циклические нуклеотидсвязывающие домены, которые обеспечивают прямое связывание с цАМФ. Потенциальной вспомогательной субъединицей каналов HN является MiRP1 (колируется KCNE2).
If — это смешанный Na+-К+-ток, селективность которого для Na+ в три раза выше, чем для К+. Несмотря на аминокислотный мотив GYG, каналы HCN более проницаемы для Na+, чем для К+. В отличие от большинства каналов с регулируемым напряжением, которые активируются при деполяризации мембраны, каналы HCN активируются при гиперполяризации.
Канал HCN медленно активируется при гиперполяризации (при напряжениях ниже приблизительно от -40 до -45 мВ) и медленно инактивируется независимо от напряжения при деполяризации. Скорость открытия канала сильно зависит от Em, и быстрее она при более отрицательных потенциалах.
If проводит внутренний ток во время фаз 3 и 4 потенциала действия и может лежать в основе медленной деполяризации мембран в клетках с активностью водителя ритма (т.е. в клетках с If и небольшим или полным отсутствием IK1).
б) Функция. If играет важную роль как в генерации спонтанной активности, так и в контроле частоты клеток водителя ритма; его иногда называют «током водителя ритма».
Каналы HCN деактивируются во время увеличения значения потенциала действия и начальной фазы плато реполяризации, однако они начинают активироваться в конце потенциала действия, поскольку реполяризация приводит к более отрицательным значениям Em, чем от -40 до -50 мВ, и они полностью активируются примерно при -100 мВ. После активации If деполяризует мембрану обратно до уровня, на котором активируется ток Са2+, чтобы инициировать потенциал действия.
В диапазоне его активации, который вполне правильно охватывает диапазон напряжения диастолической деполяризации в клетках синусового узла (приблизительно от -40 до -65 мВ), ток направлен внутрь, и его выпрямление происходит примерно от -10 до -20 мВ. Если в конце фазы реполяризации потенциала действия активация происходит на фоне затухающего внешнего (К+ зависящего от времени) тока, то поток тока быстро смещается от внешнего к внутреннему, что приводит к внезапному изменению напряжения (от реполяризации к деполяризации) при максимальном диастолическом потенциале.
Следовательно, If сначала противодействует, а затем останавливает процесс реполяризации (при максимальном диастолическом потенциале) и, наконец, инициирует диастолическую деполяризацию.
Влияние If прекращается, когда в позднюю фазу диастолической деполяризации вступают в силу процессы, зависящие от Са2+, достигается порог активации Са2+-тока L-типа и срабатывания потенциала действия. Хотя деактивация If при деполяризованных напряжениях происходит быстро, полное отключение тока происходит только в течение очень ранней доли потенциала действия, что обеспечивает короткий промежуток времени, в течение которого If переносит ток наружу при положительных напряжениях.
If участвует не только в формировании основного ритма, но и играет ключевую роль в регуляции сердечного ритма. Степень активации If определяет в конце потенциала действия крутизну 4 фазы деполяризации и, следовательно, частоту срабатывания потенциала действия. Кроме того, If представляет собой основной физиологический механизм, опосредующий вегетативную регуляцию сердечного ритма. If регулируется внутриклеточным цАМФ и, таким образом, активируется и ингибируется стимуляцией β-адренергических и мускариновых рецепторов М2.
Однако, учитывая сложность клеточных процессов, участвующих в ритмической активности, точная количественная оценка того, в какой степени If и другие механизмы способствуют установлению ритма, все еще остается дискуссионным вопросом.
в) Регуляция. Зависимость активации If от напряжения регулируется прямым связыванием цАМФ с циклическим нуклеотидсвязывающим доменом в канале HCN, а не с помощью механизмов активации, зависящих от фосфорилирования. Прямое взаимодействие цАМФ с каналом сдвигает кривую активации в сторону более деполяризованных напряжений и сильно ускоряет кинетику активации канала.
Симпатическая стимуляция активирует If и, следовательно, ускоряет сердечный ритм за счет продукции цАМФ, запускаемой β-адренорецепторами, в то время как стимуляция блуждающего нерва низкого уровня снижает частоту сердечных сокращений за счет ингибирования синтеза цАМФ и последующего ингибирования активности.
Высокий тонус блуждающего нерва, скорее всего, снижает частоту сердечных сокращений, в основном за счет активации IKACh.
Каналы HCN ингибируются повышенной внутриклеточной кислотностью (например, при ишемии миокарда). Протоны смещают активацию If в сторону более гиперполяризованных потенциалов и замедляют активность водителя ритма.
г) Фармакология. Учитывая ключевую роль каналов HCN в кардиостимуляции, If стал фармакологической мишенью для разработки новых и более специфических средств, снижающих частоту сердечных сокращений, у пациентов с ишемической болезнью сердца, систолической сердечной недостаточностью и неадекватной синусовой тахикардией.
В то время как современные препараты, снижающие частоту сердечных сокращений, отрицательно влияют на сократительную способность сердца, селективное ингибирование If, как полагают, снижает частоту сердечных сокращений без ухудшения сократительной способности.
В прошлом было разработано несколько средств, ингибирующих If. Ранние препараты, идентифицированные как чисто отрицательные хронотропные агенты, включают затебрадин и цилобрадин, которые получены из блокатора Са2+-каналов L-типа верапамила.
Ивабрадин является селективным ингибитором If. Ивабрадин блокирует каналы HCN4 и HCN1, получая доступ к каналам с их внутриклеточной стороны и оказывая блокировку, зависящую от использования и тока. Интересно, что ивабрадин действует как блокатор открытых каналов в HCN4 (как в синусовом узле If), тогда как для блокады HCN1 требуется, чтобы каналы были либо закрыты, либо находились в переходном состоянии между открытой и закрытой конфигурацией.
В отличие от ивабрадина, другие блокаторы каналов HCN недостаточно специфичны для синусового узла (в основном HCN4-опосредованные) If; они также блокируют нейрональные каналы HCN (ток Ih) в нескольких областях нервной системы, и это препятствует их клинической полезности. Основное действие всех этих веществ заключается в снижении частоты потенциалов водителя ритма в синусовом узле за счет уменьшения крутизны диастолической деполяризации.
Ивабрадин вызывает снижение частоты сердечных сокращений без каких-либо изменений сократимости сердца и времени атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Блокада тока If, индуцируемого ивабрадином, зависит от дозы и частоты сердечных сокращений, что приводит к более сильным эффектам при быстром сердечном ритме и ограничивает риск симптомной брадикардии.
Клинические испытания показали, что ивабрадин является эффективным антиангинальным средством у пациентов с ишемической болезнью сердца и обеспечивает значительные гемодинамические преимущества у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и более высокими исходными показателями сердечного ритма. Несколько небольших исследований также предполагают потенциальную пользу ивабрадина при лечении пациентов с неадекватной синусовой тахикардией.
Было показано, что клонидин, агонист α2-адренорецепторов, блокирует If синусового узла. Клонидин вызывает сдвиг зависимости напряжения канала от 10 до 20 мВ в сторону более гиперполяризующих потенциалов.
д) Наследственные каналопатии. Гетерозиготные мутации HCN4 с потерей функции были выявлены у лиц с семейной синусовой брадикардией, АВ-блокадой, ранней ФП, синдромом тахикардии-брадикардии. Кроме того, тяжелая брадикардия, возникающая в результате мутаций HCN4, может потенциально привести к удлинению интервала QT и пациентов с тахикардией torsades de pointes или к усилению или выявлению фенотипа синдрома Бругада.
Мутации HCN замедляют кинетику активации каналов или, будучи локализованными в циклических нуклеотидсвязывающих доменах, устраняют чувствительность каналов HCN к цАМФ, тем самым ослабляя If и снижая скорость диастолической деполяризации. Недавно была описана мутация усиления функции в HCN4, связанная с наследственной неадекватной синусовой тахикардией.
е) Приобретенные заболевания. Экспрессия HCN2/HCN4 повышена в предсердиях пациентов с ФП, в тканях желудочков при гипертрофии сердца и застойной сердечной недостаточности. Эта реакция может способствовать возникновению аритмий, наблюдаемых при этих болезненных состояниях. Усиление If при этих патологических состояниях потенциально может инициировать аритмию, вызывая спонтанное возбуждение кардиомиоцитов, не являющихся клетками водителя ритма.
