а) Строение и физиология. Каналы К2P состоят из четырех трансмембранных доменов и двух порообразующих Р-петель, расположенных в тандеме. Одна между первым и вторым трансмембранными доменами, а другая между третьим и четвертым доменами (см. рис. ниже).
Молекулярное строение сердечных K+-каналов. Указаны аминоконцы (N) и карбоксильные концы (С). (А) Управляемые напряжением (Кv), внутренний выпрямитель (Kir) и двухпористые α-субъединицы представляют собой интегральные мембранные белки с шестью, двумя и четырьмя межмембранными доменами. (Б) Эти α-субъединицы собираются в виде тетрамеров или димеров с образованием К+-селективных пор
Наличие двух пор позволяет каналам К2P образовывать гомодимеры или гетеродимеры вместо тетрамеров, как другие К+-каналы.
Каналы К2P характеризуются отсутствием чувствительности к напряжению, их открытым состоянием при всех мембранных потенциалах и их регуляцией многочисленными химическими и физическими стимулами (такими как pH, кислород, фосфолипиды, нейромедиаторы, G-белковые рецепторы, температура и растяжение).
Перечисленные особенности позволяют этим каналам играть роль в регуляции мембранного потенциала и возбудимости в различных типах клеток, в различных физиологических и патологических ситуациях.
На основе их функциональных свойств, каналы К2P подразделяются на шесть подсемейств: (1) двухпористый домен в слабом канале Kir (TWIK); (2) TWIK-связанный К+-канал (TREK); (3) TWIK-связанный кислото-чувствительный К+-канал (TASK); (4) TWIK-связанный щелочно-чувствительный К+-канал (TALK); (5) тандемный поровый домен, ингибируемый галотаном К+-канал (THIK); (6) TRESK TWIK-связанный К+-канал спинного мозга (TRESK).
Каналы TASK проявляют чувствительность к изменениям внеклеточного pH в узком физиологическом диапазоне. Субъединицы TASK-1 (KCNK3) и TASK-3 (KCNK9) функциональны, когда связаны как гомодимеры или гетеродимеры. Каналы TASK демонстрируют сильные базальные токи с очень быстрой кинетикой активации и инактивации.
Каналы TREK, которые включают TREK-1 (KCNK2), TREK-2 (KCNK10) и TRAAK (KCNK4), проявляют низкую базальную активность, но стимулируются растяжением клеточной мембраны, лизофосфолипидами, арахидоновой кислотой и инактивируются гипоосмолярностью и фосфорилированием протеинкиназы А и протеинкиназы С.
Некоторые каналы К2P экспрессируются в сердце и в системном или легочном кровообращении, а некоторые вносят свой вклад в фоновые токи К+ и контроль Em в гладкомышечных клетках сосудов. Из 15 известных различных а-субъединиц К2P, TWIK-1 (К2P1.1, кодируемый KCNK1); TASK-1 (К2P3.1, кодируемый KCNK3); TASK-3 (К2P9.1, кодируемый KCNK9); TALK-2 (К2P17.1, кодируемый K.CNK17) каналы обнаружены в сердце человека и признаны играющими роль в электрофизиологии сердца и некоторых наследственных формах аритмий.
Данные свидетельствуют о роли TASK-1 в реполяризации предсердий TALK-2 и в проводимости АВ-узла.
б) Функция. Существуют четкие доказательства наличия TREK-1 и TASK-1 в сердце, и эти каналы, вероятно, модулируют продолжительность потенциала сердечного действия через их регуляцию растяжением, полиненасыщенными жирными кислотами, pH и нейромедиаторами. TREK-1 также может играть важную роль в опосредовании вазодилататорного ответа резистентных артерий на действие полиненасыщенных жирных кислот, способствуя тем самым их защитному воздействию на сердечно-сосудистую систему.
TASK-1, с другой стороны, является сильным кандидатом на роль в гипоксической вазоконстрикции легочных артерий.
В работающих миоцитах предсердий и желудочков фоновые токи К+ имеют решающее значение для стабилизации Еm при гиперполяризованном значении в сторону равновесного потенциала К+ (ЕK) и регулирования длительности потенциала действия при различных физиологических и патологических состояниях.
Фоновый ток в основном переносится по внутренним каналам выпрямителя (включая IK1, I KACh и I KATP). Было предложено несколько каналов К2P, в качестве вносящих вклад в сердечный фон, или «утечку» тока К+ через все фазы сердечного потенциала действия, тем самым стабилизируя потенциал покоя около равновесного К+ во время фазы 4, обеспечивая доступность Na+-каналов во время фазы 0 и облегчение протекания реполяризации во время фазы 1-3 потенциала действия. Среди них наиболее широко изучены TREK-1 и TASK-1.
TREK-1, как внешне выпрямляющий ток, потенциально может участвовать в балансировке Еm и длительности потенциала действия. Действительно, на основе ритма к ритму он может быть вовлечен в петлю отрицательной обратной связи, гиперполяризуя Еm в ответ на стимул растяжения после активации растяжением неселективных катионных каналов.
Экспрессия TREK-1, по-видимому, неравномерна в сердце, с более сильной экспрессией мРНК TREK-1 в эндокардиальных клетках по сравнению с эпикардиальными клетками. Это открытие, возможно, отражает различное количество растяжения, испытываемого мышечными клетками в разных частях стенки желудочка, что приводит к дифференциальной механоэлектрической обратной связи и тем самым снижает реполяризацию потенциала действия в тех областях миокарда, где скорость проводимости медленнее.
Механоэлектрическая обратная связь после увеличения объема предсердий может быть аритмогенной, изменяя форму потенциала действия. Физиологические доказательства прямого участия тока TREK-1 в механоэлектрической обратной связи в сердце еще предстоит получить.
в) Фармакология. Данные о фармакологии каналов К2P ограничены. Теоретически блокада каналов К2P, как ожидается, увеличит продолжительность потенциала действия; однако вопрос о том, могут ли каналы К2P быть перспективными мишенями для антиаритмических препаратов, еще предстоит исследовать. Каналы К2P3.1 (TASK-1) сердца человека, по-видимому, блокируются амиодароном.
Другие антиаритмические препараты, включая мексилет, пропафенон, карведилол и дронедарон, также блокируют TASK-1 при высокой терапевтической концентрации в плазме, что указывает на возможный вклад в их терапевтический эффект.
г) Наследственные каналопатии. Мутации гена KCNK3, кодирующего каналы К2P3.1, приводящие к ослаблению тока TASK-1, были связаны с семейной фибрилляцией предсердий.
д) Приобретенные заболевания. Активность TREK-1 может иметь некоторое значение при патологических состояниях, таких как ишемия, когда высвобождаемые пуринергические агонисты, такие как АДФ и АТФ, приводят к выработке арахидоновой кислоты.
Активация TREK-1 посредством АТФ во время ишемии может способствовать электрофизиологическим нарушениям в стенке желудочка. Как активируемый растяжением К+-канал в клетках предсердия, TREK-1 может дополнительно участвовать в регуляции высвобождения предсердного натрийуретического пептида, который высвобождается за счет индуцированного растяжением увеличения внутриклеточной концентрации Са2+.
Дальнейшая работа будет необходима для выяснения возможной роли TREK или других зависимых от растяжения каналов в сердце с патологией.
