а) Структура и физиология. Активируемые кальцием К+-каналы (КСа) подразделяются на три подсемейства в соответствии с их одноканальными свойствами К+-проводимости: большая проводимость (ВК, KCa1.1), промежуточная проводимость (IK, КСа3.1) и малая проводимость (SK, КСа2.х).
На сегодняшний день в клеточных мембранах миоцитов сердца идентифицированы, как функциональные, только каналы малой проводимости.
Подсемейство каналов SK состоит из трех членов с дифференциальной чувствительностью к апамину: SK1 (или КСа2.1, кодируемый KCNN1) с наименьшей чувствительностью; SK2 (или КСа2.2, кодируемый KCNN2) с наибольшей чувствительностью; SK3 (или КСа2.3, кодируемый KCNN3) с промежуточной чувствительностью.
Четыре α-субъединицы (КСа2.1, КСа2.2 или КСа2.3) собираются вместе, образуя функциональный гомотетрамерный или гетеротетрамерный канал SK. Каждая α-субъединица состоит из шести трансмембранных доменов и одной порообразующей петли между пятым и шестым доменами, отвечающими за селективность К+.
В отличие от каналов К, трансмембранный сегмент S4 в α-субъединице SK незаряжен. Кроме того, каналы SK не объединяются с β-субъединицами.
Каналы SK активируются субмикромолярными концентрациями цитоплазматического Са2+. Чувствительность Са2+ приписывается ассоциации с кальмодулином, который конститутивно связан с проксимальным С-концом каждой α-субъединицы и опосредует стробирование в ответ на связывание Са2+.
Каналы SK играют важную роль в связывании колебаний внутриклеточной концентрации Са2+ с проводимостью мембраны К+. Как и в гладкомышечных клетках сосудов, физиологическая функция каналов SK в сердце, вероятно, заключается в ограничении избыточного поступления Са2+.
Ток, опосредованный каналом SK (ISK или ISK,Ca) демонстрирует внутреннее выпрямление, тем самым ограничивая физиологически релевантную ветвь наружного тока. Подобно классическим токам внутреннего выпрямителя К+, двухвалентные катионы, такие как Са2+ или Mg2+, могут объяснить это внутреннее выпрямление.
Молекулярное строение сердечных K+-каналов. Указаны аминоконцы (N) и карбоксильные концы (С). (А) Управляемые напряжением (Кv), внутренний выпрямитель (Kir) и двухпористые α-субъединицы представляют собой интегральные мембранные белки с шестью, двумя и четырьмя межмембранными доменами. (Б) Эти α-субъединицы собираются в виде тетрамеров или димеров с образованием К+-селективных пор
б) Функция. Каналы SK высоко экспрессируются в различных тканях, включая сосудистый эндотелий, гладкие и скелетные мышцы, а также нервную ткань. Последние данные свидетельствуют о том, что каналы SK обильно экспрессируются в предсердии, в то время как желудочковая экспрессия относительно скудна.
Три подтипа каналов SK демонстрируют переменное пространственное распределение; SK1 и SK2 преимущественно экспрессируются в предсердии, в то время как SK3 одинаково экспрессируется в предсердии и желудочке. Однако гетерогенная экспрессия каналов SK в сердце полностью не определена.
Из-за их преобладающей экспрессии в предсердиях каналы SK связаны с электрофизиологией предсердий и, как предполагается, играют роль в патофизиологии фибрилляции предсердий.
Однако, хотя многочисленные исследования показали, что каналы SK являются важными медиаторами проаритмогенного электрического ремоделирования в предсердиях, роль предсердных каналов SK у пациентов с фибрилляцией предсердий остается спорной; как повышающая, так и понижающая регуляция ISK была зарегистрирована у пациентов с персистирующей и постоянной фибрилляцией предсердий.
В желудочках каналы SK, по-видимому, не вносят значительного вклада в реполяризацию при нормальных физиологических условиях; однако каналы SK были вовлечены в качестве потенциально важных медиаторов реполяризации желудочков при недостаточности сердца. ISK повышается у пациентов с сердечной недостаточностью, что потенциально может увеличить резерв реполяризации желудочков и обеспечить антиаритмическое преимущество.
в) Фармакология. Каналы SK избирательно блокируются апамином (активным пептидным нейротоксином, содержащимся в пчелином яде). Высокоселективная блокада апамином является признаком каналов SK. Она позволяет проверить молекулярную идентичность каналов SK в головном мозге млекопитающих. Некоторые другие пептиды, содержащиеся в яде скорпиона (такие как сциллатоксин, тамапин и BmSKTx1) блокируют каналы SK.
Каналы SK представляют собой потенциально привлекательные терапевтические мишени для лечения фибрилляции предсердий. Преимущественная предсердная экспрессия каналов SK может предложить уникальную терапевтическую стратегию для воздействия на предсердия без вмешательства в функцию желудочков.
Однако хотя на моделях животных было продемонстрировано, что некоторые препараты, модулирующие каналы SK, подавляют фибрилляцию предсердий, другие связаны с незначительным антиаритмическим или даже проаритмогенным эффектом, особенно в условиях сердечной недостаточности.
В настоящее время нет единого мнения о том, обеспечивает ли блокада каналов SK защиту от предсердных или желудочковых аритмий или облегчает их.
г) Регуляция. Каналы SK уникальны тем, что они нечувствительны к мембранному напряжению и стробируются исключительно изменениями внутриклеточного Са2+. Кальмодулин связывается с доменом на С-конце каналов SK.
Связывание Са2+ с кальмодулином приводит к изменению конформации каналов, приводящему к их активации. Кальмодулин не только необходим для чувствительности Са2+, но и имеет решающее значение для экспрессии каналов SK на поверхности клетки.
В дополнение к кальмодулину, α-актин 2, филамин А и легкая цепь миозина-2, по-видимому, играют роль в стробировании, регуляции и мембранном трафике каналов SK в кардиомиоцитах.
д) Наследственные каналопатии. Полногеномный ассоциативный анализ выявил связь между однонуклеотидным полиморфизмом KCNN3 и одиночной фибрилляцией предсердий.
е) Приобретенные заболевания. Как повышающая, так и понижающая регуляция каналов SK и ISK были зарегистрированы у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий, и точная роль этих каналов в ремоделировании предсердий и патофизиологии фибрилляции предсердий остается дискуссионной.
ISK повышается в слабеющем сердце, что потенциально может увеличить резерв реполяризации желудочков и снизить риск развития поздней постдеполяризации и триггерной активности.
