а) Строение и физиология. Са2+-канал Т-типа сердца (первоначально называемый канал, активируемый низким напряжением) состоит из одной α11-субъединицы. Изоформы Cav3.1 (α1G-субъединица, кодируемая CACNA1G) и Cav3.2 (α1H-субъединица, кодируемая CACNA1H) являются основными для Са2+-канала Т-типа сердца.
Структура α1H-субъединиц и α1G-субъединиц аналогична структуре Са2+-каналов L-типа. Однако, в отличие от Са2+-каналов L-типа, Са2+-каналам Т-типа не хватает мотивов AID и IQ, и для соответствующей функции не требуются β-субъединицы или кальмодулин.
Са2+-каналы Т-типа можно отличить от каналов L-типа по их различающимся свойствам стробирования и проводимости. По сравнению с Са2+-каналами L-типа, каналы Т-типа имеют меньшую проводимость, а также переходные отверстия, генерирующие небольшие токи, которые быстро затухают (в течение нескольких десятков миллисекунд) из-за инактивации.
Кроме того, каналы Т-типа открываются при значительно более отрицательных значениях Em, которые перекрывают потенциалы кардиостимулятора клеток синусового узла. Порог активации ICaT составляет от -70 до -60 мВ, ICaT полностью активируется при -30 до -10 мВ при физиологической концентрации Са2+. Деполяризация мембраны также вызывает инактивацию ICaT.
Порог инактивации составляет около -90 мВ, с половинной максимальной инактивацией при -60 мВ. В отличие от Са2+-каналов L-типа, Са2+-каналы Т-типа не инактивируются Са2+-зависимым образом. Активация и стационарная инактивация перекрываются вблизи порога активации (от -60 до -30 мВ), обеспечивая, таким образом, постоянный внутренний ток (оконный ток).
Этот оконный компонент может способствовать медленной диастолической деполяризации в клетках синусового узла и автоматизации.
Мембранное строение и структурная организация субъединиц Са2+-канала L-типа сердца. α1 — это порообразующая субъединица, которая содержит чувствительные к напряжению механизмы и сайты связывания блокаторов каналов. α1-Субъединица содержит четыре гомологичных домена (от I до IV), каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей (от S1 до S6). α12δ- и β-субъединицы усиливают экспрессию и модулируют зависимость от напряжения и кинетику стробирования канала
б) Функция. Каналы Cav3 проводят ток Са2+ Т-типа (ICaT), который важен для широкого спектра физиологических функций, включая запуск нейронов, секрецию гормонов, сокращение гладких мышц, пролиферацию клеток некоторых тканей сердца и слияние миобластов.
В сердце каналы Т-типа в изобилии присутствуют в клетках водителя ритма синусового узла и волокнах Пуркинье многих видов и важны для поддержания активности водителя ритма путем настройки частоты срабатывания потенциала действия.
Са2+-каналы Т-типа функционально экспрессируются в сердце в эмбриональном периоде. В постнатальном периоде они почти не обнаруживаются в желудочковых миоцитах или их количество заметно уменьшается, хотя по некоторым данным описывается регистрация значительной амплитуды ICaT. В сердце взрослого человека наибольшая плотность ICaT наблюдается в клетках водителя ритма, расположенных в проводящей системе.
Поскольку Са2+-каналы Т-типа наиболее распространены в проводящей системе сердца взрослого человека, а диапазон активации ICaT перекрывает потенциал водителя ритма, было высказано предположение, что Са2+-каналы Т-типа играют роль в генерации деполяризации водителя ритма и способствуют автоматизму сердца. Однако экспериментальные данные указывают на то, что ICaT не является основным током водителя ритма; скорее, он может в небольшой степени изменять частоту деполяризации.
Хотя органические блокаторы Са2+-каналов Т-типа (например, мибефрадил) приводят к заметному снижению частоты активации клеток синусового узла в клинических исследованиях, нельзя полностью исключить возможность того, что эти блокаторы влияют на другие ионные токи, включая ICaT. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли Са2+-каналов Т-типа в сердце человека.
в) Фармакология. В отличие от каналов L-типа, Са2+-каналы Т-типа относительно нечувствительны к дигидропиридинам. Мибефрадил предпочтительно блокирует Саv3, по сравнению с Cav2, но также способен блокировать несколько других ионных каналов, включая Na+-каналы и К+-каналы.
г) Приобретенные заболевания. Интересно, что Са2+-каналы Т-типа повторно экспрессируются в миоцитах предсердий и желудочков на животных моделях при различных патологических состояниях, таких как гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Эти результаты отражают возврат к эмбриональной или неонатальной модели экспрессии генов, а также, что ICaT способствует аномальной электрической активности и связи возбуждения и сокращения.
Возможно, что подобное ремоделирование происходит в гипертрофированном человеческом сердце; однако на сегодняшний день Са2+-каналы Т-типа не были обнаружены в нормальных или больных клетках миокарда человека.
Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Са2+-каналы Т-типа могут иметь функциональное значение в аритмогенезе кардиомиоцитов в легочных венах, что может инициировать пароксизмальную фибрилляцию предсердий. ICaT может прямо или косвенно участвовать в деполяризации водителя ритма в синоатриальной и других областях сердца, и этот механизм может стать более важным при сердечной недостаточности.
