Дисфункция синусового узла (ДСУ) подразумевает под собой широкий спектр аномалий, приводящих к нарушению процессов образования и проведения импульса синусового узла и его последующей неспособности обеспечивать частоту сердечных сокращений, соответствующую физиологическим потребностям.
Причины ДСУ можно классифицировать как внутренние (вторичные по отношению к патологическому состоянию, вовлекающему собственно синусовый узел) (список 1) и внешние (вызванные угнетением функции синусового узла внешними факторами, такими как лекарственные препараты или вегетативные влияния) (список 2).
Для нормального выполнения пейсмейкерной функции важен не только автоматизм отдельных клеток СА-узла, но и архитектурные свойства тканевого уровня. Дефекты в структуре СА-узла могут нарушить нормальный процесс деполяризации, что неминуемо приведет к ДСУ.
Структурные изменения (например, деструкция клеток синусового узла и фиброз) и изменения нормального градиента ЭФ свойств в комплексе СА-узла, вероятно, лежат в основе замедления водителя ритма при естественном старении и сердечно-сосудистых заболеваниях (например, фибрилляции предсердий [ФП], сердечной недостаточности).
Кроме того, вегетативная модуляция, аденозин, ишемия и структурное ремоделирование могут потенциально привести не только к угнетению функции синусового водителя ритма, но и к полной блокаде проводимости по всем узловым проводящим путям. Нередко дисфункция синусового узла выявляется при прохождении холтеровского мониторирования в поликлинике из-за жалоб пациента на ощущения перебоев в работе сердца.
а) Внутренние причины дисфункции синусового узла:
1. Дегенеративные заболевания. ДСУ, как правило, представляет собой проблему естественного старения и, наверное, чаще всего возникает на фоне идиопатических дегенеративных изменений. Ассоциированный со старением прогрессирующий фиброз с потерей и дегенерацией клеток (структурное ремоделирование), а также ремоделирование ЭФ синусового узла (например, во время ФП) являются важными факторами патофизиологии ДСУ.
Эти дегенеративные изменения, как правило, протекают диффузно, затрагивая окружающую ткань предсердий (ремоделирование предсердий или «атриопатия»), а также другие части проводящей системы. Так, не редкое отсутствие адекватного замещающего ритма при синоатриальной блокаде у пациентов с ДСУ и продолжительные асистолические паузы, вероятно, являются подтверждением диффузного характера заболевания проводящей системы.
2. Ишемическая болезнь сердца. Ишемическая болезнь сердца очень распространена среди пациентов с ДСУ. Хотя это может быть случайным совпадением, поскольку оба заболевания, как правило, возникают у пожилых людей, считается, что ишемическая болезнь сердца является причиной почти 1/3 хронических ДСУ. Кроме того, ДСУ (синусовая брадикардия или арест СА-узла) наблюдается у 15-25% пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), чаще всего при нижних и задних инфарктах.
ДСУ после острого инфаркта миокарда обычно является преходящим явлением, чаще всего связанным с повышенным тонусом блуждающего нерва и другими признаками ваготонии, такими как замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости, и реакцией на введение атропина и катехоламинов. Возможные механизмы включают неврологические рефлексы (рефлекс Бецольда-Яриша), коронарные хеморефлексы (ваготонические), гуморальные рефлексы (ферменты, аденозин, калий [К+]) и рефлекс сохранения кислорода (рефлекс «ныряния»).
Боль и использование ваготонических препаратов, таких как морфин, могут усиливать тонус блуждающего нерва и усугублять ДСУ. Однако инфаркт или ишемия синусового узла или окружающей его ткани предсердия (например, вторичный по отношению к проксимальной окклюзии правой или огибающей коронарной артерии) также может вызывать ДСУ, которая в таком случае может быть более стойкой.
3. Предсердные аритмии. Наличие предсердных тахиаритмий может ускорить развитие ДСУ, вероятно вторично за счет процессов структурного ремоделирования СА-узла. Хотя более ранние исследования и предполагали анатомическое наличие структурных аномалий в синусовом узле, что свидетельствовало о фиксированном субстрате ДСУ, более свежие данные указывают на функциональный и потенциально обратимый субстрат, связанный с ремоделированием экспрессии и функции ионных каналов клеток синусового узла.
Это исследование подтверждается клиническими данными, когда наблюдается значительное улучшение функции СА-узла после успешной катетерной аблации ФП и трепетания предсердий (ТП). В частности, подавление пейсмейкерного тока (If) и нарушение работы Са2+-каналов (характеризующиеся сниженным высвобождением Са2+ саркоплазматического ретикулума и подавлением рецепторов рианодина в синусовом узле), по-видимому, в значительной степени объясняют ремоделирование синусового узла, индуцированное тахикардией.
Ремоделирование предсердий приводит к более каудальной активации комплекса СА-узла, удлинению времени проведения по периферическим путям и незначительным сдвигам функционального пейсмейкерного комплекса. Так же, относительно недавно в ряде работ описывается роль эндогенного аденозина в патофизиологическом процессе ДСУ после прекращения предсердных тахиаритмий.
С другой стороны, ДСУ ассоциируется с повышенным риском возникновения предсердных тахиаритмий и, в частности, ФП. Механизм, приводящий к развитию ФП у пациентов с ДСУ, вряд ли зависим от брадикардии, поскольку было обнаружено, что ФП у таких пациентов возникает даже на фоне постоянной электрокардиостимуляции. Важно отметить, что изменения предсердий у пациентов с ДСУ, по-видимому, не ограничены непосредственно границами СА-узла, а широко распространяются на всю ткань предсердий и представлены миопатией с образованием участков фиброза и рубцов, о чем свидетельствует повышение рефрактерности предсердий, удлинение продолжительности зубца Р, замедление проводимости, фракционирование электрограммы и наличие участков низкого напряжения и рубцовых изменений.
Кроме того, аномальные электромеханические свойства предсердий, хроническое растяжение предсердий и нейрогормональная активация, вероятно, вносят вклад в ДСУ и связанную с ней миопатию предсердий. Ремоделирование предсердий и СА-узла при сердечной недостаточности, гипертонии и старении показало каудальное смещение пейсмейкерного комплекса с потерей нормального мультицентрического паттерна активации. Подобное явление на фоне еще более выраженного ремоделирования предсердий и СА-узла наблюдается у пациентов с пароксизмальными предсердными тахиаритмиями. Таким образом, диффузная миопатия предсердий потенциально лежит в основе повышенной склонности как к ДСУ, так и к предсердным аритмиям.
4. Семейная дисфункция синусового узла. Определенные генетические дефекты ионных каналов и структурных белков ассоциируются с развитием ДСУ, кроме того, многие из них также повышают склонность к развитию ФП. Так, мутации в гене SCN5A (который кодирует α-субъединицу Na+-канала [INa] сердца) были ассоциированы с синдромом слабости синусового узла, проявляющимся в виде синусовой брадикардии, остановки синусового узла, синоатриальной блокады или комбинации этих состояний, которые могут прогрессировать, вплоть до полной невозбудимости ткани предсердий («немого» предсердия).
Мутации SCN5A с потерей функции приводят к снижению пиковой плотности INa, гиперполяризационным сдвигам напряжения в зависимости от доступности каналов и медленного восстановления после инактивации. Эти эффекты, вероятно, вызывают снижение автоматизма, снижение возбудимости и замедление проводимости или блокаду импульсов, генерируемых синусовым узлом в окружающую ткань предсердия. ДСУ также может проявляться одновременно с другими фенотипами, которые связаны с мутациями потери функции SCN5A, такими как синдром Бругада и прогрессирующими нарушениями сердечной проводимости (болезнь Лева-Ленегра).
Гетерозиготные мутации в гене HCN4 (который кодирует белок, способствующий образованию каналов If) были идентифицированы у людей с синусовой брадикардией и хронотропной недостаточностью. Ряд случаев описывает эпизоды тяжелой брадикардии, удлинения интервала QT и тахикардию torsades de pointes. Мутации HCN замедляют кинетику активации каналов или, если они расположены в доменах связывания циклических нуклеотидов, нивелируют чувствительность каналов HCN к циклическому аденозинмонофосфату, тем самым снижая If и скорость диастолической деполяризации.
Ряд других мутаций ассоциируется с семейными (наследственными) формами ДСУ, включая мутации в гене ANK2 (кодирующий анкирин, который связывает интегральные мембранные белки с нижележащим цитоскелетом), гене MYH6 (который кодирует тяжелую цепь миозина предсердий) и гене EMD (кодирующий белок ядерной мембраны эмерин). Мутации в гене GJA5 (который кодирует коннексин 40, белок щелевого соединения) были ассоциированы с развитием как ФП, так и «немого» предсердия. Кроме того, мутации в гене кальсеквестрина (CASQ2), который участвует в обработке Са2+ и ассоциирован с развитием катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии, также связан с развитием ДСУ.
5. Хроническая сердечная недостаточность. Врожденные пороки сердца, такие как дефекты межпредсердной перегородки венозного синуса, могут ассоциироваться с ДСУ, даже без проведения хирургического вмешательства по этому поводу. Синдромы гетеротаксии, особенно изомерия левого предсердия (ЛП), могут быть связаны с врожденным отсутствием СА-узла.
Более частой причиной ДСУ у пациентов с врожденными пороками сердца является повреждение синусового узла, вызванное корригирующим кардиохирургическим вмешательством. Чаще всего подобное осложнение возникает при операциях по Mustard, Senning, Glenn и Fontan, а также при восстановлении дефектов межпредсердной перегородки, особенно области венозного синуса. Хирургические разрезы, линии швов и канюляция ВПВ могут привести к прямому повреждению синусового узла, его кровоснабжения или иннервации. Кроме того, ДСУ может развиться вследствие длительных гемодинамических нарушений или предсердных аритмий, часто встречаемых в популяции таких пациентов.
6. Другие причины. Кардиомиопатия и длительная гипертония также могут приводить к ДСУ. Ортотропная трансплантация сердца с предсердно-предсердным анастомозом связана с высокой частотой ДСУ в донорском сердце (вероятно, из-за повреждения синусовой узловой артерии); это гораздо менее вероятно при кавало-кавальном анастомозе. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, такие как миотоническая дистрофия или атаксия Фридрейха, описываются, как редкие причины ДСУ. Также к другим причинам ДСУ относят множество инфильтративных, инфекционных и воспалительных заболеваний (см. список 1).
б) Внешние причины дисфункции синусового узла. Наиболее распространенными причинами ДСУ при отсутствии структурных аномалий являются эффекты лекарственных препаратов и вегетативной иннервации (см. список 2).
1. Влияние лекарственных средств. Лекарственные препараты могут изменять функцию синусового узла путем прямого фармакологического воздействия на ткань узла или косвенно, посредством иннервационно-опосредованных эффектов. К лекарствам, подавляющим функцию синусового узла, относят β-блокаторы, блокаторы Са2+-каналов (верапамил и дилтиазем), дигоксин, симпатолитические гипотензивные средства (например, клонидин) и антиаритмические средства.
2. Влияние вегетативной иннервации. ДСУ иногда может развиться в результате чрезмерного тонуса блуждающего нерва у людей без внутреннего повреждения СА-узла. Гиперваготония может наблюдаться при синдроме гиперчувствительности каротидного синуса и нейрокардиогенном обмороке. Резкие изменения тонуса блуждающего нерва также могут возникать во время маневров Вальсальвы, эндотрахеальной интубации, рвоты и кашля. Замедление синусового узла в этом случае пароксизмально по характеру и может быть ассоциировано с признаками задержки АВ-проведения, вторичным по отношению к эффектам повышенного тонуса блуждающего нерва как на СА-узел, так и на АВ-узел.
Выраженная синусовая брадикардия очень часто встречается у хорошо тренированных спортсменов и обычно коррелирует с типом и интенсивностью тренировки. Дыхательная синусовая аритмия, миграция предсердного водителя ритма, узловая брадикардия, АВ-блокада первой степени и АВ-блокада Венкебаха второй степени также более распространены среди таких пациентов. Эти изменения, по крайней мере на начальных стадиях, связывают с повышенным тонусом блуждающего нерва. Однако со временем тренировки на выносливость действительно приводят к внутренним изменениям в синусовом узле и проводящей системе сердца, потенциально связанным с дилатацией и гипертрофией сердца спортсмена.
Снижение интенсивности тренировок спортсменов иногда может помочь предотвратить симптомную брадиаритмию, однако нередки случаи, когда медленное сердцебиение сохраняется в течение многих лет даже после полного прекращения тренировок.
3. Другие причины. Синдром обструктивного апноэ во сне может способствовать развитию выраженной синусовой брадикардии и приводить к длительным синусовым паузам во время эпизодов апноэ. К наименее распространенным внешним причинам ДСУ относят электролитные нарушения, такие как гиперкалиемия, а также гипотермию, повышение внутричерепного давления (реакция Кушинга), гипоксию, гиперкапнию, гипотиреоз и механическую желтуху.
в) Клиника дисфункции синусового узла (ДСУ). Пациенты с дисфункцией синусового узла (ДСУ) чаще всего либо асимптоматичны, либо имеют слабовыраженную и неспецифическую симптоматику, кроме того, ее интермиттирующий характер может затруднять документирование связанной с ДСУ аритмии. Кроме того, поскольку большинство пациентов с ДСУ — люди пожилого возраста, симптомы заболевания могут ошибочно отнести к процессу естественного старения или другим сопутствующим заболеваниям.
К симптомам ДСУ относят пароксизмальное головокружение, предобморочное состояние или обморок, которые преимущественно связаны с длительными синусовыми паузами. Эпизоды синкопе часто случаются внезапно и у пожилых пациентов могут проявляться в виде повторных многочисленных падений. Наибольшая частота обмороков, связанных с ДСУ, вероятно, наблюдается у пациентов с синдромом тахикардии-брадикардии (тахи-бради), у которых обмороки обычно возникают вторично по отношению к длительной синусовой паузе после прекращения наджелудочковой тахиаритмии (обычно ФП). Иногда инсульт может быть первым проявлением ДСУ у пациентов с пароксизмальной ФП и тромбоэмболией.
Пациенты с синусовой брадикардией или хронотропной недостаточностью часто жалуются на снижение способности к физической нагрузке или повышенную утомляемость. Хронотропная недостаточность обнаруживается у 20-60% пациентов с ДСУ. К дополнительным симптомам относят раздражительность, ночное бодрствование, потерю памяти, головокружение и летаргию. К более незаметным симптомам относят легкие нарушения пищеварения, периодическую олигурию или отеки и легкую перемежающуюся одышку. Кроме того, декомпенсация таких состояний, как хроническая сердечная недостаточность и стенокардия в ряде случаев может способствовать развитию ДСУ.
г) Эпидемиология и естественное течение. ДСУ — заболевание в основном пожилых людей, и его частота экспоненциально увеличивается с возрастом. Большинство пациентов с ДСУ находятся на седьмом или восьмом десятилетии жизни и часто страдают сопутствующими заболеваниями. ДСУ у молодых пациентов, как правило, первично связана с основным заболеванием сердца. Хотя точную частоту ДСУ определить достаточно сложно, последние статистические отчеты оценивают заболеваемость ДСУ на уровне 0,8 на 1000 человеко-лет. В США ДСУ, как причина имплантации постоянных электрокардиостимуляторов составляет, предположительно, около 50%. Прогнозируется, что с учетом старения населения ежегодная частота случаев ДСУ в Соединенных Штатах увеличится с 78 000 в 2012 г. до 172 000 в 2060 г. (рис. ниже).
Заболеваемость дисфункцией синусового узла. Приведено общее расчетное количество случаев синдрома дисфункции синусового узла (ДСУ) в год, и частота встречаемости в разных возрастных группах по данным США с 2012 по 2060 гг.
Наиболее значительный фактор риска ДСУ — пожилой возраст. К другим факторам относят повышение индекса массы тела, более длительную продолжительность QRS, артериальную гипертензию, блокаду правой ножки пучка Гиса и сердечно-сосудистые заболевания. У чернокожих пациентов риск развития ДСУ на 41% ниже, чем у белокожих. Корреляция по половому признаку не наблюдается.
Естественное течение ДСУ может различаться, но предполагается достаточно медленное прогрессирование (от 10 до 30 лет). Прогноз во многом зависит от типа ДСУ, а также от наличия и тяжести основного заболевания сердца. ДСУ, вероятно, не оказывает влияния на выживаемость, независимо от того, лечится ли дисфункцию имплантацией электрокардиостимулятора или не лечат совсем. Частота внезапной смерти крайне низкая; смертность у пациентов с ДСУ в первую очередь определяется основным заболеванием сердца. Наихудший прогноз связан с синдромом тахикардии-брадикардии (в основном из-за риска тромбоэмболических осложнений), тогда как прогноз синусовой брадикардии гораздо более благоприятен.
До 50% пациентов с ДСУ в течение жизни ощущают эпизоды ФП. Частота впервые возникшей ФП у пациентов с ДСУ составляет примерно 5,2% в год. Предсердная кардиостимуляция (AAI или DDD) у пациентов с ДСУ ассоциируется со снижением риска ФП и инсульта на 20% по сравнению с однокамерной желудочковой стимуляцией.
Частота встречаемости прогрессирующего заболевания системы АВ-проводимости у пациентов с ДСУ относительно низка (от 5 до 10%), а при его наличии оно прогрессирует достаточно медленно. На момент постановки диагноза ДСУ примерно 17% пациентов имеют определенную степень повреждения системы АВ-проводимости (интервал PR более 240 мсек, блокада ножек пучка Гиса, удлинение интервала HV, частота АВ Венкебаха менее 120 уд/мин или АВ-блокада И-Ш степени). Новые аномалии АВ-проводимости развиваются со скоростью примерно 7% в год у пациентов с исходной внутрижелудочковой или бифасцику-лярной блокадой, но гораздо реже (от 0,6 до 1,8% в год) у пациентов без каких-либо признаков аномалий АВ или внутрижелудочковой проводимости. Частота развития прогрессирующей АВ-блокады во время длительного наблюдения достаточно низкая (примерно 1% в год).
д) Диагностика. Как правило, в первую очередь используются неинвазивные методы мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ), тесты с физической нагрузкой и вегетативные пробы, также надо сделать холтеровское мониторирование ритма. Однако, если симптомы достаточно редки и неинвазивная оценка не позволяет поставить диагноз, можно рассмотреть возможность применения инвазивного ЭФ исследования.
1. Электрокардиограмма и амбулаторное наблюдение. У пациентов с симптомами необходимо записать ЭКГ в 12 отведениях. Однако диагноз ДСУ, как причина симптоматики, редко выставляется на основании ЭКГ. У пациентов с частыми симптомами более информативным может быть 24- или 48-часовой амбулаторный мониторинг по Холтеру. У пациентов с более редкими симптомами может потребоваться мониторинг фиксации сердечных событий или имплантация петлевого регистратора. Регистрация пациентом симптомов в дневнике при ношении кардиомонитора имеет важное значение для их корреляции с сердечным ритмом в конкретный момент времени.
В некоторых случаях амбулаторный мониторинг может исключить ДСУ как причину симптоматики, при условии документации нормального синусового ритма (НСР) во время появления симптома. Напротив, записанные синусовые паузы могут быть не связаны с симптомами.
2. Автономная модуляция. Аномальная реакция на массаж каротидного синуса (пауза более 3 сек) может указывать на ДСУ, но такая реакция также может возникать у бессимптомных пожилых людей. Реакция сердечного ритма на маневр Вальсальвы (в норме снижается) или вертикальный наклон (в норме увеличивается) также может быть использована для проверки состояния самой вегетативной нервной системы. Полную фармакологическую вегетативную блокаду используют для определения собственной частоты сердечных сокращений.
3. Нагрузочные пробы. Тесты с физической нагрузкой для оценки хронотропной недостаточности имеют значение для пациентов с симптомами, возникающими при физической нагрузке.
4. Электрофизиологическое исследование. У большинства пациентов неинвазивное обследование является достаточным для установления диагноза ДСУ и рекомендаций касательной последующей терапии. Однако инвазивное ЭФ исследование может быть полезным для пациентов с симптомами, у которых есть подозрение на ДСУ, но не удается задокументировать их связь с данными ЭКГ. Помимо оценки функции синусового узла, ЭФ исследование может быть полезно для оценки других потенциальных причин синкопальных состояний и сердцебиений (например, АВ-блокад, наджелудочковых и желудочковых тахикардий).
