Калийсберегающие диуретики - триамтерен и амилорид. Ингибиторы карбоангидразы и антагонисты вазопрессина
Триамтерен и амилорид — калийсберегающие диуретики. Эти препараты вызывают легкое усиление экскреции NaCl и обладают противокалийуретическими свойствами. Амилорид является производным пиразиноилгуанидина, триамтерен — производным птеридина. Оба препарата — органические основания, транспортируемые в проксимальный каналец, где они блокируют реабсорбцию Na' в конце дистального канальца и собирающего протока. Однако, поскольку задержка Na+ при СН происходит в более проксимальных участках нефрона, амилорид и триамтерен неэффективны в достижении фактически отрицательного баланса Na+ при монотерапии у пациентов с СН.
Оба препарата имеют одинаковый механизм действия. Существуют доказательства того, что амилорид блокирует натриевые каналы в полостной мембране основных клеток в конце дистального канальца и собирающего протока, вероятно, вследствие конкуренции с Na+ из-за отрицательно заряженных областей в натриевом канале. Блокада этих каналов приводит к гиперполяризаци полостной мембраны канальца, что уменьшает электрохимический градиент, обеспечивающий движущую силу секреции К+ в просвет канальца. Амилорил и родственные ему соединения также ишибируют антипортеры Na+/H+ в эпителиальных клетках почек и во многих других клетках, но только в концентрациях, которые выше применяемых в клинической практике.
Ингибиторы карбоангидразы
Карбоангидраза, металлофермент цинка, играем важную роль в резорбции NaHCO3 и секреции кислоты в проксимальном канальце. Несмотря на то что ингибиторы карбоангидразы являются слабыми диуретиками, например ацетазоламил, они мощно ингибируют карбоангидразу, что приводит к почти полному прекращению резорбции NaHCO3 в проксимальном канальце. В связи с этим у пациентов с СН можно только временно применять эти препараты для коррекции метаболического алкалоза, возникающего в виде феномена сокращения в ответ на введение других диуретиков. При повторном применении данные препараты могут вести к метаболическому ацидозу, а также к серьезной гипокалиемии.
Повышенный уровень гормона гипофиза АВП у пациентов с СН приводит к росту системного сосудистого сопротивления и созданию положительного водного баланса. Клеточные эффекты АВП опосредованы взаимодействием с 3 типами рецепторов: Vla, V1b и V2. V1а-рецептор служит посредником вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов и стимуляции факторов роста миокарда, V1b-рецептор регулирует секрецию АКТГ в передней доле гипофиза, а V2-рецептор регулирует антидиуретические эффекты, заставляя аденилниклазу увеличивать скорость внедрения водных каналов везикул (аквапорипов) в апикальную мембрану.
Избирательные антагонисты V1a-peцепторов блокируют сосудосуживающее действие АВП в гладкомышечных клетках периферических сосудов, в то время как избирательные антагонисты V2-рецепторов тормозят внедрение водных каналов аквапорипов в апикальные мембраны клеток эпителия собирающего протока, тем самым снижая его способность резорбировать воду. Комбинированные антагонисты V1a-V2-рецепторов вызывают снижение системного сосудистого сопротивления и предупреждают развитие дилюционной гипонатриемии у пациентов с СН.
Антагонисты АВП, или ваптаны, были разработаны для избирательного блокирования V2-рецепторов (толваптан (ОРС-41061), ликсиваптап, сатаваптан) или неизбирательного блокирования V1a-V2-рецепторов (кониваптан). Эти антагонисты АВП увеличивают объем мочи, снижают се осмотическую концентрацию и не влияют на суточную экскрецию натрия. Кониваптан (YM097) является двойным антагонистом АВП, обладающим и К) раз большим сродством к V1a-рецептору по сравнению с V2-рецептором, и доступен для применения в/в и per as, в то время как три другие препарата — только для приема per os.
У пациентов с симптомами объемной перегрузки толваптан и кониваптан значительно увеличивают экскрецию свободной воды и осмоляльность плазмы, снижают массу тела, облегчают симптомы застоя и умеренно повышаю!' концентрацию натрия в сыворотке. Клиническое исследование ACTIV in CHF (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) показало, что толваптан вместе с диуретиком приводит к значительному снижению массы тела вследствие потери жидкости при нормализации уровня натрия в сыворотке у пациентов с СН в стационаре. При этом не возникало дисбаланса электролитов или ухудшения функции почек.
В отличие от этого, исследование METEOR (Multicenter Evaluation of Tolvaptan Effect On Remodeling) выявило, что толваптан не оказывает положительного эффекта на ремоделирование ЛЖ у пациентов с СН. В многоцентровом исследовании EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan) изучено влияние этого препарата па заболеваемость, смертность и общее состояние пациентов с СП 1II/1V ФК NYHA с ФВ < 40%.
Результаты исследования показали, что добавление толваптана per os (3 мг/сут) к стандартной в/в терапии у пациентов, госпитализированных с декомпенсированной ОСИ, и продолжение приема после выписки не влияло ни на смертность от ССЗ или число госпитализаций с СН (ОР 1,04; 95% ДИ 0,95-1,14; р = 0,55), ни па вторичные конечные точки (госпитализация и смертность от ССЗ и прогрессирование СН).
Однако применение толваптана существенно повлияло па вторичные конечные точки: уменьшились одышка (по оценке пациентов) в течение первых суток, масса тела через 1 день терапии и отеки — через 7 дней. Прием толваптана вызывал сильную жажду и сухость во рту, по частота возникновения основных побочных эффектов в группе лечения и в контрольной группе была одинакова. Результаты предыдущих исследований кониваптана также показали улучшение водного баланса, баланса осмотически активных веществ и гемодинамического профиля у пациентов с признаками и симптомами декомпенсации СП. Кониваптан при в/в введении является первым антагонистом АВП, одобренным U.S. Food and Drug Administration (FDA) для лечения норволемической гипонатриемии в стационаре. В настоящее время кониваптан еще не одобрен для применения у пациентов с СН.
