Антагонисты аденозина при сердечной недостаточности. Антагонисты вазопрессина в лечении сердечной недостаточности
Как отмечалось ранее, препараты, которые могут оказаться эффективными у пациентов с резистентностью к диуретикам или с КРС, крайне необходимы. Аденозин, действуя через почечные аденозиновые A1-рецепторы, вызывает вазоконстрикцию приводящих артериол и постгломерулярную вазодилатацию, опосредует тубулогломерулярную обратную связь, которая снижает СКФ. В исследованиях на животных и с участием человека выборочное блокирование аденозиновых А1-рецепторов прекращало эти изменения.
Небольшое перекрестное исследование BG9719 у больных с ХСН показало, что антагонизм к A1-рецепторам может увеличить диурез и СКФ и действовать синергически с фуросемидом, приводя к еще большему диурезу без изменения СКФ. Другой селективный антагонист аденозиновых A1-рецепторов — KW-3902 — изучали в двух сравнительно недавно завершенных клинических исследованиях фазы II. Первое рандомизированное исследование реакции организма 146 пациентов с ОСН и ПН (средний ККр = 45 мл/мин) на одну из трех доз KW-3902 или плацебо продемонстрировало значительное увеличение 6-часового выделения мочи, а также выраженное снижение дозы диуретика, более частое досрочное прекращение лечения KW-3902 при достаточном диурезе и тенденцию к улучшению нарушенной функции почек. Второе исследование выявило, что три дозы KW-3902 увеличили выделение мочи без изменения или повышения уровня Кр по сравнению с плацебо у 33 пациентов с ОСН и ПН (средний ККр = 35 мл/мин) у которых в/в введение диуретика в высоких дозах было неэффективным. Клинические исследования фазы III, возможно, подтвердят эти многообещающие результаты.
Вазопрессин, или антидиуретический гормон, является нейрогормоном, вырабатываемым в центральной нервной системе в ответ на изменения осмолярности сыворотки при тяжелой гиповолемии или гипотензии. Известны два вида рецепторов вазопрессина: V,- и V2-рецепторы. Через V1а-рецептор опосредуется вазопрессин-индуцированная вазоконстрикция, а через V2-рецепторы — всасывание воды в почках. Кониваптан — комбинированный антагонист V1- и V2-рецепторов, позволяющий значительно уменьшить ДЗЛК и давление в ПП, а также увеличить выделение мочи без изменения СИ или других гемодинамических переменных у больных со стабильной ХСН.
Кониваптан был одобрен FDA для лечения нормоволемической гипонатриемии.
Другой подход к антагонизму вазопрессина состоит в селективной блокаде V2-рецепторов, приводящей к выделению жидкости без электролитных нарушений или нейрогормональной стимуляции. Толваптан и ликсиваптан — избирательные антагонисты V2-рецепторов. В исследовании ACTIV-CHF (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) было показано, что при лечении толваптаном у больных с диагностированной ХСН (ФВ < 40%), госпитализированных с ОСН и перегрузкой объемом, значительно уменьшалась МТ и улучшалось содержание натрия.
Другое исследование продемонстрировало, что применение толваптана у амбулаторных больных с нормоволемической или гиперволемической гипонатриемией повышает концентрацию натрия в сыворотке после 4 и 30 сут лечения, что улучшает показатели КЖ. Влияние толваптана на смертность пациентов, госпитализированных по поводу СН, оценивали в исследовании EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan).
