Исследования аналогов сульфонамида привели к разработке подгруппы диуретиков, действующих на петлю Генле. К этим петлевым мочегонным средствам относят фуросемид, буметанид и торсемид. Этакриновая кислота, производное феноксиуксусной кислоты, оказывает диуретический эффект на петлю Генле, ингибируя котранспорт ионов Na+, K+ и Сl- (стехиометрия 1:1:2) через апикальную мембрану толстой части восходящей петли Генле, связывая и подавляя образование специфического транспортного белка (буметанидчувствительный котранспорт-1). Петлевые диуретики — самые эффективные из всех мочегонных средств: способны увеличить выделение Na+ на 15-25%.
Толстая часть восходящей петли Генле непроницаема для воды, поэтому движение ионов Na+ и С1" в тканевом веществе мозгового вещества без сопутствующей воды увеличивает осмотическое давление в этой области. Высокое осмотическое давление в тканевом веществе вызывает реабсорбцию воды из собирательных трубочек, но только в присутствии антидиуретического гормона (типа вазопрессина). Петлевые диуретики ингибируют реабсорбцию воды из собирательных трубочек путем уменьшения ионной концентрации в тканевом веществе.
Реабсорбция Са2+ и Mg2+ также подавляется петлевыми диуретиками, т.к. абсорбция этих ионов вызывается мембран-положительным потенциалом, возникающим при транспорте К+ через апикальную мембрану по К+-селективным ионным каналам. Петлевые диуретики увеличивают поставку Na+ в собирательные трубочки, что усиливает выделение К+ и Н+, приводя к гипокалиемическому алкалозу.
Петлевые диуретики — водорастворимые слабые кислоты, в лечебных концентрациях высокосвязанные с альбумином плазмы крови (> 90%). Фуросемид в основном выделяется почками в результате транспорта в проксимальных канальцах. Буметанид и торсемид в значительной степени перерабатываются в печени, поэтому при почечной недостаточности накапливаются меньше, чем фуросемид, и, значит, риск побочного действия буметанида и торсемида меньше.
Кроме мочегонного действия, петлевые диуретики косвенно оказывают венорасширяющее действие из-за изменения выработки почками регуляторных веществ (вероятнее всего простагландина). Это приводит к снижению давления в полости левого желудочка сердца и помогает снизить отек легких.
Фуросемид (в дозе 20-80 мг внутрь) действует в течение часа; его эффект завершается в течение 6 час. Таким образом, фуросемид можно принимать 2 раза в день, не опасаясь, что диурез приведет к нарушению сна. Дозировка 1 раз в день оставляет 18-часовой промежуток, когда почки могут повторно поглощать Na+, восстанавливая задержку Na+, которая может быть достаточно сильной, чтобы свести на нет предшествующий диурез. Этого можно избежать, если вводить фуросемид путем непрерывной внутривенной инфузии.
Клинические показания для петлевых диуретиков:
• острый отек легких. Для гарантированного быстрого эффекта препарат вводят внутривенно. При застойной сердечной недостаточности с отеком легких или без него фуросемид обычно применяют перорально, чтобы уменьшить симптомы сердечной недостаточности и увеличить длительность действия;
• другие отечные состояния — нефротический синдром, асцит при циррозе печени и хронической почечной недостаточности (прием перорально);
• гипертензия у пациентов, которые резистентны к другим мочегонным или противогипертоническим препаратам, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
• острая почечная недостаточность. Применяют для увеличения образования мочи;
• гипонатриемия, которая может вызвать отек мозга, что приведет к неврологической дисфункции, выражающейся в летаргии, спутанности сознания и даже коме.
Петлевые диуретики снижают концентрацию раствора жидкости в тканевом веществе. Это обеспечивает дополнительное выведение воды относительно выделения Na+ и делает целесообразным применение петлевых диуретиков вместе с гипертоническим солевым раствором в лечении гипонатриемии.
