Влияние изониазида на туберкулезные палочки. Эффективные концентрации изониазида
Теоретические расчеты позволили установить, что эффект насыщения микобактерии туберкулеза будет наступать при концентрации изониазида равной 87,7 мг/мл, т. е. около 100 мг/мл.
Лабораторные исследования, проведенные совместно с Л. И. Жигалиной, показали, что все микобактерии туберкулеза теряют способность к росту (вследствие лизиса) после 1—2-кратной экспозиции культуры с изониазидом в концентрации 100 мг на 1 см2 поверхности плотной питательной среды или на 1 мл жидкой питательной среды. При дозе 10 мг изониазида экспозиции необходимо повторить 2—3 раза.
Экспериментальные данные позволили провести теоретические расчеты, которые показали возможность создания предельных концентраций противотуберкулезных препаратов в очаге поражения и прежде всего в стенке хронической туберкулезной каверны. На нашем сайте МедУнивер ранее были приведены расчетные концентрации изониазида в стенке «идеальной» туберкулезной каверны после введения изониазида в виде твердой (напыление порошка на стенку каверны) или жидкой (раствор в каверну вводится через иглу с помощью шприца) фазы.
Имеется целый ряд преимуществ введения изониазида в твердой фазе. Во-первых, слой казеозного некроза, в котором вегетируют микобактерии туберкулеза, в среднем составляет 500 микрон. Поэтому порошок, нанесенный на стенку каверны, растворится в первую очередь в слое казеозно-некротических масс и, следовательно, предельно возможная концентрация изониазида может быть в 5 раз больше. Концентрация препарата, введенного в жидкой фаза не только не увеличится, но неизбежно несколько уменьшится. Поэтому концентрация препарата, введенного в твердой фазе в стенке каверны, всегда будет выше, по сравнению с концентрацией препарата, введенного в жидкой фазе, примерно в 5 раз.
Во-вторых, порошок препарата при средних размерах каверны будет находиться на внутренней поверхности каверны в виде слоя толщиною около 0,3 мм. Порошок вступает з прочный контакт со стенкой каверны и не удаляется даже при кашле. Препарат в жидкой фазе, введенный в дренированную каверну эвакуируется из каверны немедленно. Но даже из блокированной каверны препарат в жидкой фазе резорбируется в течение 30 минут, т. е. верхняя (по горизонту) часть стенки каверны практически не вступает в контакт с раствором препарата.
В-третьих, экспериментальные исследования, проведенные на животных, которым внутрикаверпозно вводился радиоактивный изониазид-Н3, полностью подтвердили теоретически предполагавшиеся преимущества внутрикавернозного введения противотуберкулезных препаратов в твердой фазе.
Введенные внутрикавернозно в твердой или в жидкой фазе препараты не вызывают повреждения ткани стенки каверны, что подтверждено так же цейтраферной микрокиносьемкой клеточных элементов в культуре ткани.
На основании теоретических и экспериментальных данных мною, совместно с Л. И. Жигалиной, был разработан и апробирован на экспериментальных животных и в клинике метод предельных концентраций противотуберкулезных препаратов. Название метода лечения объясняется тем, что макроорганизм обладает определенной толерантностью к резорбтивному действию противотуберкулезных препаратов. Это, в свою очередь, лимитирует (т. е. устанавливает предел) общее количество препарата, которое может быть введено в каверну. Как следует из таблицы нашем сайте предельные концентрации препаратов в стенке каверны определяются весом больного, переносимостью препарата и размером каверны. Кроме того, концентрация препарата в стенке каверны будет определяться ее физико-химическими свойствами, которые будут способствовать или затруднять растворение препарата.
Поскольку непосредственно после нанесения препаратов на стенку каверны препарат будет находиться в избытка, то это неизбежно создаст условия для растворения препарата в предельно возможной концентрации, которая будет близка к насыщению как среды, так и микобактерий туберкулеза.
