Статистические методы — основа доказательной медицины. Научный метод основывается на формировании гипотезы и разработке эксперимента для проверки этой гипотезы. Этот мощный подход лежит в основе достижений человечества, особенно в области медицины. Четкое описание вопроса, формулирование гипотезы, тщательная разработка эксперимента для проверки гипотезы, сбор неискаженных данных и проведенный должным образом анализ результатов эксперимента позволяют определить, является метод диагностики или лечения эффективным или нет.
При недостаточно скрупулезном проведении перечисленных этапов статистические тесты, скорее всего, дадут неточные или ненадежные результаты.
а) Частота возникновения новых случаев и распространенность заболевания. Частота возникновения новых случаев показывает отношение количества человек, у которых развилось заболевание за определенный период времени, к численности популяции риска. Частота возникновения новых случаев, как правило, выражается в виде доли за период времени (например, 10% в год), но может выражаться и в виде отношения, как, например, заболеваемость в течение жизни.
Распространенность показывает отношение количества человек с определенным заболеванием в определенный момент времени к численности популяции риска.
Выражается всегда в виде отношения. Распространенность заболевания в определенный момент времени определяется с учетом произведения частоты возникновения новых случаев заболевания и средней продолжительности заболевания.
б) Интерпретация данных. Врачи постоянно имеют дело с данными из множества источников, в том числе с клиническими показателями (например, со значениями основных показателей жизнедеятельности), результатами лабораторных и визуализирующих исследований. Фактически работа современного врача во многих отношениях заключается в обработке информации.
Хотя врач не может без посторонней помощи провести независимый статистический анализ для того, чтобы понять, как применить какие-либо сведения в клинической практике, совершенно необходимо ориентироваться в основах анализа данных.
Кроме того, без этого невозможно понимать медицинскую литературу и применять сведения из литературы на практике. Ежегодно публикуются миллионы научных статей, и их качество широко варьирует. Статистические данные в статьях, которые публикуются в ведущих медицинских журналах, подвергают скрупулезному анализу. О статьях, публикуемых в большинстве других журналов, невозможно сказать то же самое.
Как правило, не рекомендуется принимать клинические решения на основании результатов одного исследования, однако врачи нередко сталкиваются с новой информацией, и перед ними встает дилемма, как же с ней поступить.
Обе эти цели — интерпретация клинических данных и понимание медицинской литературы — требуют тесного знакомства с законами вероятности и статистическими методами.
в) Данные и их характеристики. Изменчивость — константа природы. Статистические методы представляют собой попытку описать данные и выявить признаки, позволяющие отличить случайные изменения от тех, которые представляют истинные различия. Во-первых, это необходимо для того, чтобы определить природу анализируемых данных. Числовые данные могут широко варьировать и принимать любые значения в пределах данного диапазона. Например, показатели АД могут принимать значения 130, 129.3, 75 и любые значения между ними.
Данные такого типа называют непрерывными. Числовые данные, которые могут принимать только значения в виде целого числа, например количество братьев и сестер, называют дискретными. Другой вид данных, которые действительны, только если попадают в одну из нескольких категорий, например жив кто-то или умер, называют категориальными. Еще один пример категориальных данных — обозначение теста как положительного или отрицательного, что может зависеть скорее от несколько субъективного порогового значения, чем от непрерывного спектра значений.
Следующий этап анализа данных — оценка их распределения. Распределение значений в пределах популяции (например, АД) часто классифицируют как нормальное (то есть распределение Гаусса). Нормальное распределение часто описывают с помощью как мер центральной тенденции (то есть среднего арифметического значения, медианы и моды), так и мер дисперсии вокруг центра распределения (например, стандартного отклонения). Однако многие явления в медицине формируют распределения, не являющиеся нормальными (например, распределение Пуассона, биномиальное распределение и т.д.).
г) Проверка гипотезы. Как правило, цель медицинского исследования заключается в том, чтобы выяснить, различаются ли две группы по значимым параметрам, например, отличаются ли исходы в группе, получавшей определенную терапию, от исходов в группе, не получавшей терапию или получавшей плацебо. Сравнение начинают с гипотезы, официально заявленной как нулевая гипотеза и сформулированной по отношению к альтернативной гипотезе. Эти две гипотезы являются взаимоисключающими и исчерпывающими.
Так, если в исследовании сравнивают различие в показателях АД между группой, получавшей определенный вид вмешательства, и группой, не получавшей терапии (контрольной группой), то нулевая гипотеза будет заключаться в том, что вмешательство не повлияло на показатели АД, а альтернативная гипотеза — в том, что повлияло.
Дизайн исследования должен позволять определиться с тем, принять или отклонить нулевую гипотезу. Сложность при анализе данных, собранных в ходе исследования, заключается в том, чтобы определить, отличаются ли различия в распределении показателей АД у людей, получавших терапию, от различий у людей, не получавших терапии, а также являются ли эти различия случайными или нет. Методики, применяемые для проверки гипотезы, варьируют в зависимости от природы данных, которые мы собрали (Е-табл. 1).
Поскольку показатели АД варьируют, то при небольшом количестве участников исследования может быть непросто определить истинную разность показателей у пациентов, получавших вмешательство, и у пациентов из контрольной группы. Естественная, биологическая дисперсия показателей АД может скрывать истинное различие между двумя группами. Однако при увеличении количества участников способность определять истинное различие также повышается, и некоторого количества участников может быть достаточно для выявления значимых различий, если они действительно существуют.
При меньшем количестве участников исследование не позволит выявить различие между показателями АД в группах терапии и контрольных группах, даже если такое различие действительно существует. Такой уровень обозначают как «уровень β», для которого характерна вероятность ошибки II типа (то есть неспособности обнаружить истинное различие, когда оно действительно существует). Если количество участников превышает минимально необходимое, то вероятность обнаружения различия, если оно действительно существует, более высока. Вероятность, ниже которой нулевая гипотеза может быть отклонена, обозначают уровнем а.
Для этого уровня характерна вероятность отклонения нулевой гипотезы, даже если она является истинной. Ошибка I типа возникает при отклонении нулевой гипотезы, несмотря на ее истинность. Чтобы полностью исключить возможность ошибки I типа, потребовалось бы бесконечное число участников, так что договорились считать приемлемой вероятность ошибки 5% и менее. Таким образом, при уровне а 0,05 в 95% случаев обнаруженное различие будет истинным, а в 5% случаев случайное различие будет ошибочно отнесено к истинным.
Поскольку неверное заключение о существовании различия (например, о том, что терапия эффективна, когда в действительности она неэффективна) считается более серьезной ошибкой, чем обратное (заключение о том, что терапия является неэффективной, когда в действительности она потенциально эффективна), для ошибки β устанавливают, как правило, намного более низкий уровень, чем для ошибки а (например, 80%).
Анализ мощности — это метод подсчета минимального размера выборки, необходимого для выявления минимального различия между группами, которое определялось бы как клинически значимое при указанном уровне а (как правило, 0,05) и уровне β.
Значение р часто используют в медицинских исследованиях. Значение р отвечает на вопрос: «Если бы нулевая гипотеза была верна, какова была бы вероятность, только по чистой случайности, получения такого же или большего значения тестовой статистики?» При фиксированном уровне а мощность теста повышается с увеличением размера выборки, а также при существовании истинного различия между нулевой гипотезой и указанной альтернативой.
По сути, основная роль проверки гипотезы заключается в определении того, существует ли различие и можно ли объяснить различие случайностью. Это определение основывается на вероятности, а также на соглашениях относительно переносимости ложноположительных (когда различие называют истинным, когда в действительности оно обусловлено эффектом случайности) и ложноотрицательных (когда истинное различие не обнаруживают) выводов.
1. Дизайн исследования. При проверке гипотезы о том, что вмешательство эффективно, могут возникнуть другие обстоятельства, не относящиеся к самому вмешательству, но способные оказать влияние на исходы, — так называемые ковариаты, или переменные. Например, при оценке эффективности препарата для лечения АГ пациентам также могут рекомендовать снизить потребление поваренной соли. Сокращение потребления соли, которое может вносить вклад в наблюдаемые изменения показателей АД, будет рассматриваться как ковариата. Очень важно корректировать или контролировать эти переменные.
Самый простой способ — назначить вмешательство одной группе, но измерить изменения исходов также и в контрольной группе, которая ничем не отличается от группы терапии, кроме назначенного вмешательства. Самый сильный дизайн исследования — рандомизированное двойное слепое контролируемое. При этом участников в случайном порядке распределяют или в группы, получающие исследуемое вмешательство, или в группы, получающие инертный или неактивный заменитель — плацебо.
Участники как в группе вмешательства, так и в контрольной группе не знают о том, что они получают — активное вмешательство или плацебо.
Исследователь, наблюдающий исходы, также не знает о том, кто в какую группу распределен. Таким образом, ни участник исследования, ни лицо, регистрирующее результаты, не знают о том, какая из групп наблюдается, а вера в действенность вмешательства не влияет на составление сообщений и регистрацию результатов. Считается, что такой подход позволяет наиболее достоверно оценить эффект вмешательства, поскольку ожидается, что любой эффект ковариат с почти одинаковой степенью вероятности возникнет как в группе вмешательства, так и в контрольной группе. Кроме того, сведен к минимуму эффект плацебо, поскольку никому не известно, получает ли данный участник лечение.
Тем не менее по многим причинам рандомизированные контролируемые исследования не всегда удобны. Многое из того, что мы изучили в медицине, получено на основании исследований с другими видами дизайна, при которых сложно учесть все факторы, влияющие на результат. По этой причине в нерандомизированных исследованиях никогда нельзя гарантировать достаточный контроль всех переменных. Это касается даже широкомасштабных обсервационных исследований. Например, рассмотрим, повысились или снизились показатели больничной летальности после внесения изменений в значимый процесс установки новых компьютерных систем для введения и передачи сообщений.
Изменение процента ошибок может быть связано с новой компьютерной системой, но его также можно объяснить повышением осведомленности о риске ошибок. Исследователи могут попытаться контролировать известные ковариаты, однако другие ковариаты могут не попасть в их поле зрения. По этой причине рандомизированный дизайн исследования обеспечивает наиболее убедительные доказательства причинно-следственной связи.
В последние годы применяется множество других квазиэкспериментальных видов дизайна исследования. Например, вмешательство можно применить не к отдельным пациентам, а ко всему населению, обслуживаемому офисом ВОП. Хотя в идеале надо было бы распределить вмешательство между участвующими офисами в случайном порядке, такой подход может оказаться непрактичным или невозможным. Один из подходов заключается в последовательном систематическом внедрении вмешательства в отдельных врачебных офисах. Такой дизайн обозначается как stepped wedge — «ступенчатый клин» или дизайн со ступенчатым включением.
При невозможности систематического внедрения такого подхода или в случаях, когда анализ проводится ретроспективно, данные можно ретроспективно разделить на короткие последовательные временные отрезки так, чтобы можно было бы попытаться отличить временные тенденции от истинных эффектов вмешательства. Такой дизайн обозначают как «анализ прерванных временных рядов» (interrupted time series).
Нередко при анализе медицинских вмешательств целесообразно использовать как количественные показатели исходов (например, летальность или количество поступлений в стационар), так и обсервационные или качественные методы, например анкетирование или структурированные интервью. Полученные в результате данные часто дополняют друг друга. Если, например, в исследовании не удалось продемонстрировать эффективность вмешательства, то количественные данные могут показать, правильно ли применялось вмешательство и какие проблемы препятствовали правильному применению. Кроме того, количественные методы важны для понимания позиций и реакций медицинского персонала и пациентов.
2. Время до возникновения события. В общем случае дизайн исследования выбирают с учетом выборки пациентов, получающих терапию до возникновения заранее определенного события, например смерти или поступления в стационар. При анализе учитывают время от включения участника в исследование до наступления исхода. Результаты часто представляют графически в виде распределения показателей выживаемости. В исследование могут быть включены данные лиц, покинувших исследование до его завершения. Метод Каплана-Майера позволяет оценить показатели выживаемости с учетом данных пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании.
3. Исследования не меньшей эффективности. Целью некоторых исследований является не поиск более эффективного метода лечения, а поиск лечения, обладающего другими преимуществами, например меньшим количеством побочных эффектов или более низкой стоимостью. Цель таких исследований, называемых исследованиями не меньшей эффективности, заключается в сравнении нового метода лечения и одного из существующих и демонстрации того, что новый метод по меньшей мере так же хорош, как существующий. Ставится задача найти не более эффективный подход, а такой, который обладает по меньшей мере той же эффективностью, что и стандартная терапия, но требует меньших затрат и обладает меньшим количеством побочных эффектов.
д) Причинная связь. Между явлениями, происходящими одновременно, не обязательно имеется причинно-следственная связь. Крик петуха сопровождает восход, но не является его причиной. Аноксия является причиной смерти. Вера исследователя, да и общества, в эффективность терапии очень сильна, и научный метод помогает нам выявить различие между убежденностью и реальностью. Вера может влиять на биологические процессы. Эффект плацебо заключается в том, что действие терапии может быть связано с верой в ее эффективность, а не вмешательством самим по себе.
1. Влияние сопутствующих факторов (конфаундеров). Если ковариата относится как к исходу, так и к изучаемому воздействию или фактору риска и если ковариата неравномерно распределена между сравниваемыми группами, то она становится сопутствующим фактором или конфаундером. Поскольку в большинстве случаев исходы в отношении состояния здоровья зависят от множества факторов, нередко существует множество конфаундеров. Например, в исследовании по изучению связи между ожирением и заболеваниями сердца таковым фактором может быть возраст. Возраст связан как с ожирением, так и с заболеваниями сердца.
Если участники с ожирением старше, чем участники без ожирения, то разные исходы могут быть связаны скорее с более старшим возрастом участников с ожирением, чем с самим ожирением.
В обсервационных исследованиях, в которых рандомизация невозможна, шаги, которые нужно предпринять для снижения вероятности системной ошибки, рассматривают на этапе анализа. В обсервационных исследованиях влияние терапии на исход, представляющий интерес, может быть связано с тем, что терапию назначают определенным участникам (пациентам) на основании их характеристик, например возраста или тяжести заболевания. С целью снижения систематической ошибки в обсервационных исследованиях применяется множество сложных статистических методов. Например, метод псевдорандомизации заключается в том, что вероятность получения участниками воздействия или терапии, представляющих интерес, определяют на основании характеристик участника и клинического окружения.
С помощью этого метода можно скорректировать влияние известных сопутствующих переменных таким образом, чтобы уменьшить вероятность того, что разные исходы связаны с влиянием таких факторов.
Впрочем, успешность применения всех методов снижения систематических ошибок полностью зависит от данных о соответствующих ковариатах. При отсутствии таких данных статистическая коррекция не может привести к точному результату. Ограничение метода псевдорандомизации, применяемого с целью уменьшения воздействия конфаундеров, заключается в том, что многие факторы могут оставаться неизвестными или их бывает сложно и даже невозможно оценить.
2. Машинное обучение. В отличие от экспертных систем, машинное обучение решает проблемы, изучая правила на основании данных. Начиная с наблюдений на уровне пациента, алгоритмы просеивают огромное количество переменных в поиске комбинаций, достоверно прогнозирующих исходы. Этот процесс в некоторой степени напоминает традиционную регрессионную модель: в нем присутствуют исходы и ковариаты, а также связывающие их статистические функции. Машинное обучение может обрабатывать колоссальное количество предикторов и комбинировать их нелинейными и в высшей степени интерактивными способами.
На метод машинного обучения не следует возлагать слишком большие надежды. Нужно понимать, что между одновременно происходящими событиями необязательно имеется причинно-следственная связь и что огромное количество биомедицинских данных, подходящих для обработки данным методом, могут обладать недостаточным объемом (например, могут отсутствовать социальные детерминанты состояния здоровья) или недостаточным качеством, что может затруднить получение результатов.
е) Статистические подходы и трудности. Многомерный статистический анализ. Исследователя нередко интересует относительное (и абсолютное) влияние нескольких отдельных предикторов на исход, независимо от влияния всех остальных переменных. Например, исследователю, изучающему, повышает ли загрязнение воздуха риск рака легких, хотелось бы учесть различия по возрасту, расовой принадлежности, семейному анамнезу, анамнезу курения и даже по воздействию радона. Оценить влияние этих факторов можно с помощью многомерных статистических методов.
- Множественные сравнения. Если при анализе проводятся несколько статистических тестов, можно прийти к ошибочному выводу о том, что один из них дает положительный результат. На основании одной только случайности, даже если показатель р установлен как 0,05, можно сказать, что чем больше тестов проведено, то тем более вероятно, что один из них даст положительный результат. Один из способов решения данной проблемы — применить метод коррекции Бонферрони, при котором показатель р для отклонения нулевой гипотезы делят на количество испытаний, выполненных с целью проверки гипотезы.
- Метаанализ. Метаанализ — это статистический метод суммирования результатов нескольких исследований с целью расчета общего результата и доверительного интервала для показателей, которые оценивали в этих исследованиях. При проведении метаанализа в формальной комбинации результатов учитываются вариации как внутри одного исследования, так и между исследованиями.
ж) Использование данных в процессе принятия клинических решений. Важным элементом функции любого врача является принятие решений. Эффективное принятие решений включает сбор информации, определение того, превысит ли польза от большего количества информации дополнительные риски и затраты и интерпретацию результатов. Успешность выполнения всех перечисленных задач зависит от навыков оптимального использования данных. Сбор информации начинают с наиболее важных сведений, то есть полученных путем тщательного сбора анамнеза и физикального обследования. Однако количество лабораторных тестов и диагностических процедур значительно превышает объем необходимой информации.
Нужно осмысленно назначать исследования и правильно интерпретировать результаты. Надлежащее использование клинической информации может существенно повлиять на исход заболевания и на объем ресурсов, необходимых для улучшения этих исходов.
Принципы принятия решений проиллюстрированы на примере обследования пациента с вновь возникшей одышкой. В основе лежат тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, рассматриваются различные варианты. Является ли это состояние временной проблемой или угрожает жизни пациента и нужно рекомендовать немедленное проведение потенциально рискованных методов диагностики и лечения (Е-табл. 2)? Последовательность проведения исследований также влияет на безопасность и величину затрат. Некоторые виды исследований относятся к простым и не требуют много времени. При этом большее значение имеют отрицательные результаты. Другие виды исследований сопровождаются существенным риском и стоят дорого, но они дают однозначный ответ.
1. Теории и принципы, помогающие в процессе принятия решений. Многие методы, используемые в клинической практике, сопровождаются рисками и неопределенностью результата. При обсуждении неопределенности полезно использовать концепцию вероятности. Вероятность — это возможность того, что какое-либо событие произойдет. Вероятность 1,0 означает, что событие произойдет непременно, а вероятность 0 — что событие не произойдет. Термин «шанс» относится к отношению вероятностей явления (р): шанс = р/(1-р). Если вероятность явления составляет 50%, как при подбрасывании монетки, то шанс события составляет 1 (или 1:1). Если вероятность составляет 1 к 3, или 0,33, то шанс составляет 0,33/0,66, или 1:2.
Таблица 2x2 представляет собой простую, но наглядную модель принятия решений (рис. 1). Группу (или популяцию) пациентов распределяют по 4 клеткам. В верхних клетках таблицы показано наличие или отсутствие заболевания, а в левых — результаты теста. Клетки в этой таблице 2x2 обозначаются буквами, начиная с «а» в верхней левой и заканчиваясь «г» в нижней правой. Чувствительность теста, которая определяется как вероятность положительных результатов при наличии заболевания, рассчитывается по таблице как а/(а+в). Специфичность теста, которая определяется как вероятность отрицательного результата при отсутствии заболевания, рассчитывается как г/(б+г).
Рисунок 1. Таблица 2x2. Оценивается применение теста для определения наличия заболевания. В данной модели чувствительность теста определяется как а/(а+в), специфичность — г/(б+г) и распространенность заболевания — (а+б)/(а+б+в+г). Таким образом, прогностическую ценность положительного результата можно рассчитать как а/(а+б), а прогностическую ценность отрицательного результата — как г/(в+г)
Чувствительность и специфичность называют характеристиками теста, поскольку они объясняют, как выполняется тест при наличии и отсутствии заболевания. Однако в клинической практике тесты обычно используют для того, чтобы определить наличие или отсутствие заболевания или состояния или по крайней мере вероятность того и другого на основании имеющегося результата теста. В таблице 2x2 эта вероятность, которую можно рассчитать как а/(а+б), обозначается как прогностическая ценность положительного результата. Аналогичным образом г/(в+г), то есть прогностическая ценность отрицательного результата теста показывает вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста.
По этой таблице 2x2 можно рассчитать еще один очень важный показатель: как часто заболевание встречается в данной популяции: (а+в)/(а+б+в+г). Точно так же рассчитывается распространенность заболевания в популяции.
Рассмотрев эту простую таблицу 2x2, можно прийти к выводу, что показатели прогностической ценности положительного и отрицательного результата зависят от характеристик теста, однако важно, что они зависят также и от распространенности заболевания в данной конкретной популяции пациентов. Если одно и то же исследование выполняют в популяции, в которой данное заболевание встречается редко, и в популяции, в которой данное заболевание встречается часто, то показатели прогностической ценности положительного и отрицательного результата одной популяции отличаются от показателей другой популяции.
Сущность теоремы Байеса заключается в следующем: вероятность наличия заболевания при положительном результате теста зависит как от характеристик теста, так и от распространенности этого заболевания в популяции. Теорему Байеса часто представляют в виде формулы: Р(А|В)=(Р(В|А)хР(А))/Р(В) (вероятность заболевания А при результате теста В равна произведению вероятности результата В при заболевании А и вероятности заболевания А, деленному на вероятность результата В), но основное значение теоремы Байеса для врачей можно понять с помощью простой таблицы 2x2.
Еще одним полезным понятием является отношение правдоподобия, которое показывает отношение распространенности признака (или какого-либо результата теста) у пациентов с представляющим интерес диагнозом к распространенности того же самого признака (или результата теста) у пациентов без представляющего интерес диагноза. Отношение правдоподобия положительного результата выражается формулой: Р(В|А)/Р(В|А) [или (чувствительность)/(1 - специфичность)] (Е-табл. 3).
Из простых строительных блоков, составляющих таблицу 2x2, можно получить другие показатели, часто используемые в процессе принятия решений. Предтестовая вероятность в таблице 2x2 — это то же самое, что распространенность заболевания, то есть насколько часто встречается заболевание в данной популяции. Вероятность заболевания до проведения исследования определяется просто как распространенность этого заболевания в данной популяции. После проведения исследования мы можем получить другой показатель вероятности — посттестовую вероятность. Для этого мы и выполняем исследование.
В модели 2x2 результат теста определяют или как положительный, или как отрицательный. Однако могут возникнуть сомнения, где провести черту (или порог) между положительным и отрицательным результатами. На рис. 2 показаны три возможных варианта разграничения положительного и отрицательного результатов теста. Вертикальная линия слева отсекает всех пациентов, не имеющих заболевания, но при таком разделении менее половины пациентов, имеющих заболевание, попадает в группу с положительным результатом теста. Правая линия отделяет всех пациентов с заболеванием и положительным результатом теста.
Рисунок 2. Показатели слева от каждой из вертикальных линий указывают на положительный результат, справа — на отрицательный
Однако это достигается за счет включения пациентов с положительным результатом теста, но без заболевания. Средняя линия позволяет достичь компромисса: большинство пациентов с заболеванием определяются как имеющие положительный результат, а большинство пациентов без заболевания — как имеющие отрицательный результат. Выбор одной из трех линий зависит от того, как применяется тест. Графическое изображение всех возможных линий вместе с чувствительностью и специфичностью составляет кривую, которая показывает, каким образом чувствительность и специфичность связаны с тестом. Распространенным способом демонстрации этой взаимосвязи является построение операционных характеристических кривых наблюдателя, то есть ROC-кривых (рис. 3).
Рисунок 3. Операционные характеристические кривые наблюдателя (ROC-кривые). Показана взаимозависимость между всеми возможными значениями между положительными и отрицательными результатами и характеристиками теста, чувствительностью и специфичностью. Самый лучший метод исследования обладает самой высокой чувствительностью и специфичностью. В данном примере метод исследования А лучше, чем метод исследования Б
При идеальном тесте кривая должна быть ближе к кривой А, чем к кривой В, то есть тест должен обладать высокой чувствительностью и высокой специфичностью. ROC-кривые можно также использовать для сравнения способности разных тестов различать наличие и отсутствие заболевания. Тесты с более высокой площадью под кривой считаются более качественными.
В большинстве случаев врач, определяя, имеется заболевание или состояние или отсутствует, не полагается только на один тест. Скорее, он делает выводы на основании результатов нескольких тестов и других данных (например, данные анамнеза и результаты объективного обследования), а также данных прошлых обследований. Такое разнообразие информации подчеркивает одно из ограничений теоремы Байеса. Результаты нескольких тестов могут не зависеть друг от друга, но, согласно теореме Байеса, такая зависимость имеется. Важно также понимать, что сложно определить достоверность данных анамнеза и объективного обследования, особенно если врач не получил их непосредственно от пациента, а взял из электронной истории болезни.
В некоторых случаях данные, полученные на основании лабораторных, визуализирующих и патоморфологических методов исследования, зависят от специалиста, который их описывает.
Проницательные клиницисты понимают, что данные могут быть недостоверными или могут по-разному интерпретироваться.
В каких случаях нужно назначать исследование? Как продемонстрировано в таблице 2x2, дополнительные сведения, полученные путем повторного сбора анамнеза, проведения повторных обследований, тестов или визуализирующих методов исследования, могут изменить вероятность наличия заболевания. Вообще говоря, дополнительные данные нужны только тогда, когда они могут изменить вероятность наличия заболевания или состояния, а их получение сопровождается приемлемыми затратами и рисками, а также в тех случаях, когда изменение вероятности может повлиять на рекомендации пациенту.
«Изменит ли это тактику лечения?» — общий вопрос, суммирующий следующее рассуждение: «Приведет ли проведение данного теста к диагнозу, который нужно лечить по-другому?» Отрицательный ответ снижает значимость теста. Иногда лучше всего отложить дальнейшее обследование и какое-то время понаблюдать за состоянием пациента («проверка временем»).
- Полезность. Диагностика и лечение приводят к различным результатам, важность или ценность этих исходов также различаются. Например, ценность выживания может зависеть от качества жизни и от побочных эффектов, которые приходится терпеть, чтобы выжить. Ценность сложно подсчитать количественно, однако в конечном счете наибольшее значение имеет количественная оценка, которую дает пациент. Термином «полезность» описывают ценность или важность исходов, определенных по мнению пациента или другим способом. В некоторых случаях на этапе анализа длительность выживаемости корректируют по качеству жизни и обозначают полученный показатель как «годы жизни с поправкой на качество жизни», или «индекс QALY» (quality-adjusted life years).
2. Стратегии принятия решений:
- Совместное принятие решений. Врачи принимают множество решений. Некоторые из них даются просто, а многие — с трудом. Хороший врач не принимает все решения в одиночку. Разумный врач по возможности привлекает к процессу принятия решений пациента. Особенно это касается решений, сопровождающихся рисками или затрагивающих предпочтения. При совместном принятии решений рассматривают практическое значение различных исходов и пожеланий пациента, которые могут существенно различаться у разных людей. Совместное принятие решений — важный элемент взаимодействия между врачом и пациентом. Оно напрямую связано с процессом принятия решений.
- Анализ решений. Ответы на некоторые вопросы включают серии вопросов и вероятностей, на которые невозможно ответить и которые невозможно проверить с помощью одного исследования или теста. По этой причине может оказаться полезным подход, известный как анализ принятия решений (рис. 4).
Рисунок 4. Пример процесса анализа принятия решений. Модель начинается с варианта выбора (узла шансов), ведущего к другим узлам шансов. Сумма вероятностей, присвоенных каждой из ветвей, которые расходятся от каждого варианта выбора, составляет 1. Каждая ветвь оканчивается исходом с показателем полезности. Проходя через процедуру откатывания назад в каждом узле вероятностей, то есть успешно складывая произведение вероятности и полезности, каждому из двух вариантов выбора присваивают значение
Анализ начинают с вопроса, например «Следует ли назначить ЛП?», который ведет к ветвям, расходящимся от ответов «да» и «нет». Место, от которого расходятся ветви, называют узлом шансов. От узлов шансов могут отходить другие ветви. Каждый узел шансов имеет несколько вероятностей, которые в сумме, по определению, должны составлять 1. В конце каждой ветви определяется полезность. Например, чтобы определить, следует ли назначить ЛП, полезность в каждой концевой ветви умножают на вероятность, заканчивающуюся на этой ветви. Этот процесс продолжается или откатывается назад до тех пор, пока каждому из исходных вариантов выбора не присваивается балл.
При использовании такой модели лучшим вариантом выбора будет тот, который набрал наибольшее количество баллов. Метод анализа решений можно применить к решениям, к которым неприменимы проспективные исследования, например к решениям, касающимся политики в области общественного здоровья, или в тех случаях, когда нецелесообразно проводить рандомизированные контролируемые исследования, например при разработке стратегии скрининга на злокачественные новообразования шеи. Поскольку вероятности, присвоенные некоторым из узлов, могут быть неизвестны и с большой долей вероятности могут быть представлены в виде диапазона значений, можно применить метод, известный как анализ чувствительности.
Этот метод позволяет определить, изменятся ли ключевые выводы в данной модели анализа принятия решений, если вероятности, расходящиеся от узла шансов, изменятся в данном диапазоне. Если в анализ принятия решений включить пользу и затраты, это позволит провести анализ соотношения затрат и пользы (или затрат и эффективности). В результате можно будет принять информированные решения относительно выбора стратегии или подхода или относительно целесообразности внедрения новой технологии или метода терапии.
3. Средства, помогающие в принятии решений. Поскольку объем информации в виде текста, результатов тестов, визуализирующих методов исследований и геномных данных возрастает, когнитивные возможности человека нередко достигают предела. Например, большинство врачей могут в процессе принятия решения держать в уме несколько элементов данных. Однако когда количество фактов, которые необходимо учесть, возрастает до дюжины и более, становится целесообразным применение вспомогательных средств принятия решений. Некоторые из этих средств представляют собой простые правила прогнозирования.
Они позволяют использовать клинические данные для оценки предтестовой вероятности наличия заболевания. В других случаях в процессе принятия решений, касающихся диагностики и лечения, могут оказаться полезными автоматизированные системы: простые (например, приложения для смартфона) или сложные (например, облачные системы). Объемы медицинских данных и вычислительные мощности компьютеров прогрессивно нарастают. Одновременно все больше развиваются дополнительные методы, которые могут помочь клиницистам в принятии решений, — машинное обучение, ИИ и другие аналитические средства и методы.
Применим эту концепцию на примере пациента с одышкой. Имеется ли у пациента эмболия легочной артерии или другие состояния? Сами по себе данные анамнеза и физикального обследования обладают низкой чувствительностью, однако если использовать их вместе с подсчетом баллов по шкале Уэллса, то предтестовую вероятность эмболии ЛА можно классифицировать как высокую, среднюю или низкую. У пациентов, классифицированных вышеописанным способом как имеющих низкий риск, результаты определения D-димера обладают высокой чувствительностью, а следовательно, высокой прогностической ценностью отрицательного результата. В итоге отрицательный результат теста существенно снижает риск эмболии ЛА.
Исследование уровня D-димера сопровождается незначительным риском для пациента и требует небольших затрат. Характеристики данного теста свидетельствуют о том, что отрицательный результат определения D-димера позволяет безопасно исключить диагноз венозной тромбоэмболии и ограничить количество пациентов, требующих дообследования с использованием визуализационных методов. И, наоборот, у пациента с высокой предтестовой вероятностью может возникнуть необходимость в проведении более рискованных и дорогих исследований с высокой чувствительностью и высокой специфичностью, например КТ с ангиографией ЛА.
Балансируя между предтестовой вероятностью, определенной с помощью правила прогнозирования, стоимостью исследований, рисками и операционными характеристиками, можно разработать соответствующую стратегию принятия решений и применить ее к конкретному пациенту.
з) Контрольные вопросы:
1. По данным исследования с участием 105 буддийских монахинь-веганок, случайным образом отобранных из монастырей в окрестностях города Хошимин, средний показатель минеральной плотности костной ткани шейки бедренной кости составил 0,62 г/см2, стандартное отклонение составило 0,11 г/см2. Какое из следующих утверждений о данном результате является верным?
A. 95% доверительный интервал для среднего значения минеральной плотности костной ткани у этих женщин составляет приблизительно от 0,4 до 0,84 г/см2.
B. При нормальном распределении показателей минеральной плотности костной ткани мы могли бы ожидать, что примерно у 10% женщин из данной выборки показатели минеральной плотности костной ткани выходили бы за пределы следующего интервала — от 0,4 до 0,84 г/см2.
C. 95% доверительный интервал для среднего значения минеральной плотности костной ткани у этих женщин составляет приблизительно от 0,60 до 0,64 г/см2.
D. Поскольку этих женщин отобрали случайным образом, имеется 95% вероятность того, что у женщин, случайным образом отобранных из популяции, показатели минеральной плотности костной ткани составили бы от 0,60 до 0,64 г/см2.
E. Поскольку женщины были отобраны случайным образом, имеется 95% вероятность того, что у женщин, случайным образом отобранных из выборки, показатели минеральной плотности костной ткани составили бы от 0,60 до 0,64 г/см2.
Ответ С. Мы ожидаем, что результаты 95% наблюдений будут находиться в пределах 2 SD от среднего значения выборки, а 5% будут выходить за эти пределы, так что вариант В является ошибочным. 95% доверительный интервал для среднего значения выборки составляет приблизительно: среднее значение ±2 SEM, где SEM=SD/√N. В данном случае SD составляет 0,11 г/см2, a N-100, следовательно, SEM составит 0,11/10=0,01 г/см2, а 95% доверительный интервал - от 0,60 до 0,64 г/см2, как указано в варианте С.
Варианты D и Е являются ошибочными, поскольку в них указан слишком узкий диапазон: он составляет ±2 SEM, а должен составлять ±2 SD.
2. В исследовании по изучению данных, собранных в ходе программы ознакомления с рекомендациями по лечению инсульта Get with the Guidelines-Stroke Program, анализировали время от возникновения первых симптомов инсульта до начала терапии тканевым активатором плазминогена. В программе участвовали 58 353 пациента с острым ишемическим инсультом, которым начинали терапию в течение 4,5 ч после возникновения первых симптомов. По данным авторов, чем короче был временной промежуток от возникновения первых симптомов до начала лечения (шаг составлял 15 мин), тем больше была вероятность восстановления самостоятельной ходьбы на момент выписки (отношение шансов = 1,04, доверительный интервал 95% = 1,03-1,05; Р <0,001).
Какое из следующих утверждений является правильной интерпретацией этих результатов?
A. В этом исследовании уменьшение времени от возникновения первых симптомов до начала терапии на 15 мин сопровождалось относительным увеличением вероятности восстановления самостоятельной ходьбы к моменту выписки на 4%.
B. Поскольку отношение шансов очень близко к 1,0, результаты не являются статистически значимыми.
C. Поскольку отношение шансов очень близко к 1,0, результаты, обладая высокой статистической значимостью, не имеют клинической значимости.
D. Увеличение шанса восстановления самостоятельной ходьбы к моменту выписки на 4% означает, что число больных, которых необходимо пролечить, составляет 25.
E. Ни одно из вышеперечисленных утверждений не является верным.
Ответ А. В варианте А совершенно точно выражен смысл отношения шансов для данного исследования. Варианты В и С являются ошибочными, поскольку близость показателя отношения шансов к единице в данном случае связана отчасти с тем, что авторы приняли за отношение шансов промежуток в 15 мин от возникновения первых симптомов до начала терапии. Этот пример иллюстрирует, что важно знать, в каких единицах выражается предикторная переменная, если она не является дихотомической. Если бы авторы приняли за один шаг 1 ч, а не 15 мин, то отношения шансов нужно было бы возвести в четвертую степень, то есть показатель отношения шансов восстановления самостоятельной ходьбы к моменту выписки составил бы 1,044=1,17.
Вариант D является неверным, поскольку для того, чтобы оценить число больных, которых необходимо пролечить, нужно знать абсолютный показатель снижения риска, а в данном случае он не приведен.
3. Предположим, что, по данным исследования курящих и некурящих матерей, влияние курения на массу при рождении заключается в снижении МТ при рождении на 32 г на каждую сигарету в день, выкуренную в период беременности. Какое из следующих утверждений о данном результате является неверным?
A. Результат получен на основании модели, в которой имеется линейная зависимость между прогнозируемой МТ при рождении и количеством выкуренных сигарет в день.
B. Согласно этой модели, разница в МТ при рождении у детей, матери которых не курили, и детей, матери которых выкуривали по 5 сигарет в день, такая же, как между МТ при рождении у детей, матери которых выкуривали по 20 и 25 сигарет в день.
C. Данная модель прогнозирует одинаковое влияние курения на МТ при рождении, независимо от возраста матери и ее МТ до беременности.
D. Данная модель прогнозирует, что сокращение количества выкуриваемых сигарет наполовину приведет к увеличению ожидаемой МТ при рождении на 64 г.
E. Данная модель могла бы включать дополнительные условия, которые отражали бы влияние возраста матери и ее МТ до беременности.
Ответ D. Варианты А, В и С точно описывают характеристики линейной модели влияния курения на МТ при рождении. Вариант D не соответствует линейной модели. В варианте Е отражена возможность учета других переменных. При этом сохраняется линейная модель влияния количества выкуриваемых сигарет на МТ при рождении.
4. В исследовании «случай-контроль» связи между раком молочной железы и применением ингибиторов ЦОГ-2 было выявлено, что показатели отношения шансов и доверительного интервала, относящиеся к развитию рака при использовании детских форм ацетилсалициловой кислоты (Аспирина), составили: отношение шансов = 0,77, 95% доверительный интервал (0,42-1,41). После этого авторы утверждают: «Ни парацетамол (Ацетаминофен), ни детские формы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) не оказывают никакого влияния на относительный риск развития рака молочной железы». Это утверждение неверно, поскольку:
A. Доверительный интервал пересекает 1.
B. Авторы не привели значение р.
C. Нижняя граница доверительного интервала равна 0,42.
D. Отношение шансов не подходит для данного исследования.
E. Авторам следовало использовать более высокий уровень достоверности.
Ответ С. Вариант С, поскольку доверительный интервал допускает снижение шанса развития рака молочной железы на фоне применения детской формы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) на 58% [с(1,42)х100%], что является потенциально значимым эффектом. Вариант А является неверным, поскольку в нем указано только отсутствие статистически значимого результата и ничего не говорится о величине эффекта. Вариант В является неверным, поскольку для исключения значимых эффектов больше подходит доверительный интервал.
Применение отношений шансов особенно целесообразно в исследованиях типа «случай-контроль», так что вариант D является неверным. И, наконец, вариант Е является неверным, поскольку при более высоком уровне достоверности наблюдался бы еще более широкий доверительный интервал.
5. Авторы рандомизированного исследования по изучению влияния вмешательства на снижение АД при АГ отобрали участников из одного антигипертензивного клуба пациентов в Шанхае. Около трети пациентов, которым предложили участие в исследовании, согласились на рандомизацию. Результаты данного исследования можно безопасно распространить на:
A. Всех пациентов с АГ.
B. Всех пациентов с АГ в Китае.
C. Всех пациентов с АГ в Шанхае.
D. Всех пациентов с АГ, входящих в указанный единственный клуб в Шанхае.
E. Ни одно из вышеперечисленного.
Ответ Е. Поскольку 2/3 пациентов отказались от участия в исследовании, нельзя экстраполировать данные, касающиеся влияния вмешательства, даже на участников конкретного клуба, в котором проводилось исследование, и тем более на более широкую популяцию.
6. Мужчина 53 лет обратился к своему ВОП. Основной жалобой была боль в ГК в течение последних 2 нед. Он описывал боль как ноющую, возникающую периодически по средней линии тела и провоцируемую физической нагрузкой. На ЭКГ патологические изменения отсутствуют. Какие действия лучше всего предпринять на следующем этапе?
A. Наблюдать и ждать.
B. Выполнить ЭКГ с нагрузкой.
C. Определить уровень BNP.
D. Выполнить сцинтиграфию с нагрузкой.
E. Выполнить коронарную ангиографию.
Ответ В. Прежде всего возникает вопрос: «Не связаны ли симптомы данного пациента со вновь возникшей ИБС?» Клинические проявления в случае данного пациента позволяют предположить среднюю вероятность ИБС, так что стратегия «наблюдай и жди» может оказаться слишком рискованной. В то же время не похоже, что у пациента имеется нестабильная форма ИБС, поэтому нет необходимости в проведении экстренной коронарной ангиографии в качестве подготовки к реваскуляризации КА. Определение уровня BNP не повлияет на тактику лечения. Из двух неинвазивных методов диагностики ИБС ЭКГ с нагрузкой является менее дорогим, более удобным и не сопровождается лучевой нагрузкой. По этой причине в рекомендациях в качестве следующего шага предлагают вариант В.
7. Пациенту выполнили тест с нагрузкой. На ЭКГ определяется депрессия сегмента ST 2 мм. У какого из пациентов данный результат с большей вероятностью повлияет на тактику лечения?
A. У здорового 19-летнего добровольца, участвующего в клиническом исследовании.
B. У женщины 62 лет, не имеющей никаких симптомов.
C. У женщины 62 лет, у которой часто возникают ноющие боли в ГК без физической нагрузки.
D. У женщины 62 лет, недавно перенесшей ИМ и испытывающей боли в ГК в покое.
E. У женщины 62 лет, у которой в течение 4 мес после АКШ нет никаких симптомов.
Ответ С. У пациентов А и В вероятность ИБС довольно низкая, так что отклонения по результатам теста с нагрузкой с высокой степенью вероятности будут ложноположительным результатом. У пациентки D вероятность наличия ИБС чрезвычайно высока. Вероятно, следующим шагом потребуется проведение коронарной ангиографии и реваскуляризация КА. Эта пациентка не нуждается в проведении ЭКГ с нагрузкой, поскольку данный тест вряд ли повлияет на приведенный план обследования и лечения. Тактика обследования и лечения пациентки Е также вряд ли изменится после получения результатов теста с нагрузкой, поскольку у пациентки отсутствуют симптомы после большой операции по реваскуляризации КА.
У пациентки С вероятность наличия ИБС — между низкой и средней, а отклонение результатов этого теста от нормы сдвинет вероятность в сторону средней. Таким образом, в зависимости от результатов теста с нагрузкой пациентке могут назначить дальнейшее обследование, начать антиангинальную терапию или и то, и другое.
8. Какое из следующих соображений не имеет большого значения, когда сомневаются, назначить ли пациенту какое-либо исследование?
A. Результаты теста могут повлиять на принятие решений, касающихся оказания МП пациенту.
B. Проведение исследования требует меньших затрат, чем альтернативная стратегия.
C. Тест безопаснее альтернативных стратегий.
D. Проведение исследования снижает ощущение неопределенности у пациента или врача.
E. При наличии у пациента подтвержденного диагноза ожидается, что результаты теста будут отклоняться от нормы.
Ответ Е. Исследования нужно назначать тогда, когда ожидается, что они повлияют на тактику лечения, и выбирать на основании безопасности, стоимости и степени влияния на тактику лечения. Не стоит назначать исследования просто потому, что они могут подтвердить уже известный диагноз.
