а) Определение и эпидемиология. Частота и распространенность РКМП у взрослых неизвестны. Данная патология (см. табл. 7) характеризуется ригидностью стенок сердца, нарушением наполнения, повышенным КДД в ЛЖ и уменьшением диастолического объема ЛЖ или ПЖ, несмотря на нормальную или почти нормальную систолическую функцию и толщину стенки. Первичные формы встречаются редко, тогда как вторичные, при которых сердце поражается в рамках полисистемного заболевания, обычно манифестируют на поздней стадии инфильтративного процесса (например, амилоидоза или саркоидоза) или системной болезни накопления (например, гемохроматоза).
Идиопатической РКМП страдают дети и молодые пациенты как мужского, так и женского пола.
б) Патобиология. Приблизительно у 30% пациентов с идиопатической РКМП заболевание носит семейный характер, и у большинства из них выявляют мутации в генах, кодирующих саркомерные белки кардиомиоцитов, в частности тропонин I и тяжелую цепь β-миозина. Мутации в гене, кодирующем десмин (промежуточный филамент), вызывают РКМП в сочетании со скелетной миопатией и нарушениями проводимости.
Макроскопические признаки РКМП включают дилатацию обоих предсердий и отсутствие увеличения полостей обоих желудочков. Во многих случаях обнаруживаются тромбы в ушках предсердий и очаговый эндокардиальный фиброз. Гистологические признаки идиопатической РКМП, как правило, неспецифичны и характеризуются очаговым интерстициальным фиброзом. У пациентов с идиопатической РКМП нередко выявляют феномен «disarray» кардиомиоцитов (дискомплексация кардиомиоцитов и мышечных волокон). Поражение сердца при таких системных заболеваниях, как амилоидоз, гемохроматоз и саркоидоз, может быть ассоциировано с развитием РКМП.
в) Клинические проявления. У большинства пациентов есть симптомы и признаки СН и аритмии. Симптомы включают общую утомляемость, одышку при ФН и слабость. Часто наблюдаются рецидивирующие инфекции ДП. Симптомы могут быстро прогрессировать до одышки в покое, ортопноэ, пароксизмальной ночной одышки и дискомфорта в животе из-за увеличения печени. Многие пациенты предъявляют жалобы на боли в ГК и сердцебиение. Синкопе является первым симптомом у 10% детей. В редких случаях начальным проявлением болезни является внезапная сердечная смерть.
При физикальном обследовании, как правило, обнаруживаются признаки повышенного давления в яремных венах. На кривой югулярного пульса регистрируется выраженная отрицательная волна «у». На вдохе «у» не становится глубже, а может возрастать (признак Куссмауля). При аускультации сердца легочный компонент второго тона может быть усиленным, если повышено легочное сосудистое сопротивление. Третий и иногда четвертый тон сердца формируют ритм галопа. Часто обнаруживаются периферические отеки, асцит и гепатомегалия.
г) Диагностика. Самые частые изменения на ЭКГ включают Р mitrale и Р pulmonale, неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т, депрессию сегмента ST и инверсию зубца Т в нижнебоковых отведениях. Могут присутствовать вольтажные критерии гипертрофии ЛЖ и ПЖ, однако у пациентов с амилоидозом вольтаж комплексов QRS снижен. Часто регистрируют нарушения внутрижелудочковой проводимости и патологические зубцы Q. При визуализации сердца оба предсердия дилатированы, и может создаваться впечатление меньшего размера желудочков. При этом, как правило, отмечается нормальная глобальная систолическая функция ЛЖ, отсутствует его гипертрофия и дилатация.
При импульсно-волновой допплерографии обычно выявляют увеличенную скорость раннего диастолического наполнения, уменьшенную скорость предсердного наполнения, увеличение отношения раннего диастолического наполнения к предсердному наполнению, уменьшение времени замедления Е-волны и уменьшение времени изоволюмического расслабления. Скорости кровотока в легочных и печеночных венах при импульсно-волновой допплерографии характеризуются увеличением диастолических скоростей по сравнению с систолическими, повышением скорости обратного предсердного кровотока (реверсивная волна Аг), а ее продолжительность превышает продолжительность предсердной фазы наполнения ЛЖ (волна А трансмитрального кровотока).
При тканевой допплерографии обычно снижена скорость движения клапанных колец в диастолу. При этом отмечается повышенное отношение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ к скорости движения митрального кольца в раннюю диастолу (Е/е’), что отражает повышенное КДД в ЛЖ.
Характерной особенностью гемодинамики при катетеризации сердца является глубокое и быстрое раннее снижение желудочкового давления в начале диастолы, с быстрым подъемом к плато («падение и плато» или «признак квадратного корня») (см. рис. 1). КДД в ЛЖ, давление в левом предсердии и давление заклинивания легочных капилляров значительно повышены, обычно превышают давление в правом предсердии и КДД в ПЖ на >5 мм рт.ст. Нагрузка объемом и ФН делают более значимой разницу между давлениями в левых и правых отделах сердца.
Рисунок 1. Электрокардиограмма и кривая давления в правом и левом желудочках у пациента с идиопатической рестриктивной кардиомиопатией. В обоих желудочках виден паттерн «падение и плато» давления. Давление диастолического наполнения повышено. Плато регистрируется при различных значения давления, 16 мм рт.ст. для правого желудочка и 20 мм рт.ст. для левого желудочка. Диагноз был подтвержден при торакотомии
Диагностическое обследование направлено на исключение потенциально обратимых состояний. В таких случаях кардиальные проявления могут дать некоторые подсказки, но окончательный диагноз основан на специфических для конкретного заболевания признаках, таких как идентификация белка-предшественника при амилоидозе, выявление неказеозных гранулем при саркоидозе, повышение уровня железа при гемохроматозе или снижение уровня α-галактозидазы А при болезни Фабри. Эндомиокардиальная биопсия редко требуется для постановки этих диагнозов.
д) Лечение. Диуретики являются основной терапией для уменьшения симптомов СН, но их необходимо применять осторожно, во избежание избыточного снижения давления наполнения ЛЖ и развития артериальной гипотензии.
Обычно рекомендуются иАПФ и β-адреноблокаторы, несмотря на небольшое количество данных об их эффективности. У пациентов с вторичными РКМП часто возможно проведение специфического, в том числе этиопатогенетического лечения основного системного заболевания. Целесообразность трансплантации сердца следует рассматривать на ранних этапах лечения, так как может развиться легочная гипертензия, которая потребует трансплантации комплекса сердце-легкие.
е) Прогноз. У взрослых с РКМП клиническое течение обычно медленное и длительное. Выживаемость с момента постановки диагноза часто составляет >10 лет, за исключением AL-амилоидоза, который прогрессирует гораздо быстрее. Симптомы СН обычно прогрессируют и плохо поддаются стандартной терапии.
ж) Специфические клинические синдромы:
1. Саркоидоз. Частоту поражения миокарда у пациентов с саркоидозом трудно определить, поскольку оно часто имеет субклинический и очаговый характер. Посмертные исследования показывают, что сердце поражено как минимум у 25% пациентов, а клинически значимое поражение сердца развивается у <10% пациентов. Клиническая картина саркоидоза сердца включает СН, нарушения проводимости, предсердные и желудочковые аритмии, перикардиальный выпот, дисфункцию клапанов и, редко, внезапную сердечную смерть. У пациентов с обширным фиброзом легких возможна ПЖ-СН вследствие легочной гипертензии.
Саркоидозный миокардит с множественными неказеозными гранулемами в миокарде приводит к ДКМП или РКМП. Чаще всего поражается боковая стенка ЛЖ. Вовлечение в патологический процесс папиллярных мышц является причиной самой распространенной вальвулопатии — митральной недостаточности. Образование гранулемы в базальной части МЖП может вызвать нарушения проводимости. Желудочковые аритмии также нередки. Биопсии пораженных тканей и органов внекардиальной локализации обычно достаточно для постановки диагноза.
При этом признаки воспаления в сердце можно выявить с помощью методов лучевой диагностики: сцинтиграфии с галлием, МРТ в Т2-режиме или ПЭТ/КТ. Биопсия миокарда может выявить саркоидные неказеозные гранулемы, но из-за очагового характера поражения высока частота ложноотрицательных результатов. Терапия ГКС позволяет уменьшить вероятность возникновения аритмий, но, несмотря на такую терапию, степень СН может нарастать. При желудочковых аритмиях обычно показана имплантация ИКД. Если на момент постановки диагноза признаков СН нет, то выживаемость без трансплантации через 1, 5 и 10 лет составляет 97, 90 и 83% соответственно. При наличии СН прогноз неблагоприятный, 10-летняя выживаемость без трансплантации только 53%.
2. Амилоидоз:
- Эпидемиология и патобиология. Кардиальный амилоидоз характеризуется отложением амилоидного белка в предсердиях, желудочках, КА, проводящей системе и клапанах. Степень поражения сердца зависит от подтипа амилоидоза. Заболевания крови, связанные с избыточной продукцией легкой цепи Ig (AL), являются самой частой причиной кардиального амилоидоза. Семейные формы, вызванные накоплением мутантных белков (транстиретина или аполипопротеина А), характеризуются разной частотой поражения сердца.
Вторичный амилоидоз, вызванный отложением сывороточного белка амилоида А при хронических воспалительных заболеваниях, редко поражает сердце. При системном старческом амилоидозе кардиомиопатия вызвана отложением конформационно измененного нормального транстиретина («дикого типа»). Это заболевание почти всегда поражает пожилых людей (> 70 лет), причем клиническое течение значительно медленнее, чем при других типах амилоидоза.
- Диагностика. При большинстве типов сердечного амилоидоза ЭКГ характеризуется снижением вольтажа, несмотря на увеличение толщины стенки желудочков при ЭхоКГ. При двухмерной ЭхоКГ характерными признаками распространенного амилоидоза сердца являются гипертрофия обоих желудочков, утолщение клапанов и МЖП, дилатация предсердий и небольшой перикардиальный выпот. Миокард имеет гиперэхогенную зернистую текстуру (см. рис. 2), лучше всего это видно при цифровом анализе изображений. Эхо-допплерография при поздних стадиях заболевания демонстрирует рестриктивный тип наполнения ЛЖ. МРТ сердца может показать субэндокардиальное позднее усиление гадолинием с его патологической кинетикой (см. рис. 3).
Рисунок 2. Эхокардиограмма пациента с подтвержденным биопсией амилоидозом (апикальное четырехкамерное изображение). Выявлена гипертрофия обоих желудочков
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томограмма сердца женщины 66 лет с первичным амилоидозом. Выявлена концентрическая гипертрофия (проекция по короткой оси сердца — А). Наличие красного сигнала в миокарде, указывает на высокое «нативное» значение Т1 (B). Отмечается трансмуральное и циркулярное позднее накопление гадолиния (C), типичное для амилоидоза сердца. На изображениях после контрастирования (D) темно-синие области в миокарде характеризуются накоплением гадолиния и более низким Т1, чем в других частях миокарда и крови (зеленый). Эти данные свидетельствуют об увеличении внеклеточного объема миокарда (отложение амилоидных фибрилл)
Сцинтиграфия с использованием меченного 123I сывороточного компонента Р амилоида является высокоспецифичной. При наследственном транстиретиновом амилоидозе аномалии обычно могут быть обнаружены на сцинтиграфии с 99mTc-DPD до появления ЭхоКГ-изменений, что позволяет отличить эту форму от AL-амилоидоза или других кардиомиопатий с сохраненной ФВ.
Для точной диагностики кардиального амилоидоза необходим образец ткани. ТИАБ жировой ткани позволяет обнаружить отложения амилоида у >80% пациентов с AL-амилоидозом, но менее чувствительна для диагностики других типов амилоида. Если результат отрицательный, то эндомиокардиальная биопсия имеет очень высокий уровень чувствительности.
РФ. В КР обозначено, что возможна точная ДД AL-и транстиретинового амилоидоза сердца с помощью сцинтиграфии с 99mTc-DPD или 99mТс-пирофосфатом при условии исключения моноклональной гаммапатии неопределенного значения*.
P.S. * КР «Гипертрофическая кардиомиопатия у взрослых». Российское кардиологическое общество, 2020.
- Лечение и прогноз. При возможности следует применять специальные методы лечения, препятствующие выработке белка-предшественника и образованию фибрилл. Тафамадис (20-80 мг/сут) может снизить скорость ухудшения функции сердца и смертность от всех причин при транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии. Патисиран (0,3 мг/кг в/в 1 р/3 нед) также замедляет ухудшение функции и уменьшает вероятность неблагоприятных кардиологических исходов. Диуретики, часто в высоких дозах (например, фуросемид, 40-80 мг/сут), являются основой симптоматического лечения СН. иАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II следует использовать с осторожностью, поскольку они часто плохо переносятся и имеют недоказанную эффективность при амилоидозе сердца.
Ингибиторы альдостерона могут быть полезны на поздних стадиях. Пациенты могут быть гиперчувствительными к дигоксину из-за усиленного связывания ЛП с амилоидными фибриллами. Пациенты с ФП при AL-амилоидозе должны получать АКТ из-за высокой частоты ТЭО. Отношение к трансплантации сердца при амилоидозе остается спорным, но трансплантация в сочетании с высокодозной XT и трансплантацией стволовых клеток использовалась у пациентов с AL-амилоидозом.
Пациенты с амилоидозом и СН имели медиану продолжительности жизни <1 г. и 5-летнюю выживаемость <5%, но новые методы лечения, такие как тафамадис, снизили смертность ~на 30%. Большинство смертей происходят внезапно. У пациентов с семейной формой амилоидоза заболевание протекает медленнее, чем у пациентов с моноклональной гаммапатией.
3. Наследственный гемохроматоз. Наследственный гемохроматоз — это АуР-заболевание, вызванное чрезмерным отложением железа в различных органах, включая печень, селезенку, ПЖЖ, эндокринные железы и сердце. У лиц европеоидной расы его распространенность составляет от 1:200 до 1:500, и эти показатели выше среди ирландского населения. Самая распространенная форма вызвана мутациями в гене HFE, причем две миссенс-мутации вызывают большинство случаев (C282Y и H63D).
У большинства пациентов с классической формой заболевание дебютирует с гиперпигментации, гепатомегалии и развития СД в возрасте 40-60 лет. У 35% пациентов с гемохроматозом развивается СН, а у 36% — аритмии. На ранних стадиях заболевания преобладает рестриктивный тип гемодинамики, а затем происходит дилатация ЛЖ. Диагноз обычно устанавливается на основании клинической картины, повышенного уровня железа в сыворотке крови и высокого насыщения трансферрина. Генетическое тестирование полезно, и диагноз может быть подтвержден с помощью эндомиокардиальной биопсии. Флеботомия и хелатная терапия дефероксамином для связывания железа могут улучшить сердечную функцию, прежде чем повреждение клеток станет необратимым.
Как правило, рекомендуется стандартная терапия СН. Смерть при гемохроматозе наступает чаще от цирроза и рака печени, чем от СН.
В РФ рекомендуется МРТ печени и сердца по специальной программе «Т2» — неинвазивный метод, позволяющий выявить накопление железа на доклинической стадии*.
P.S. * КР «Вторичная перегрузка железом у взрослых». Российская ассоциация гематологов, 2016. Одобрены МЗ РФ.
