У предрасположенных пациентов безвредные для организма природные АГн стимулируют адаптивный иммунный ответ, иммунологическую память → воспалению при повторных воздействиях. Гиперреакции иммунной системы на безопасные природные АГн (аллергены), называемые реакциями гиперчувствительности или аллергическими, → повреждение тканей, тяжелые заболевания, в том числе ALTE. В соответствии с эффекторными механизмами реакции гиперчувствительности объединены в четыре типа (табл. 1).
В реакциях гиперчувствительности I, II и III типов участвуют молекулы АТл, реакции IV типа обусловлены активацией АГн специфических эффекторных Т-лимфоцитов.
Аутоиммунные заболевания характеризуются наличием АТл и Т-клеток, специфичных для собственных АГн, экспрессируемых на тканях-мишенях. Механизмы распознания АГн и эффекторные функции, приводящие к повреждению тканей при аутоиммунных заболеваниях, аналогичны механизмам, обеспечивающим ответ на патогены и природные АГн. Такие механизмы основаны на определенных реакциях гиперчувствительности и могут быть классифицированы соответствующим образом (Е-табл. 1).
Аутоиммунные заболевания, вызванные АТл, направленными против клеточной поверхности или внеклеточных структур матрикса, соответствуют реакциям гиперчувствительности II типа; заболевания, вызванные образованием растворимых иммунных комплексов, откладывающихся в тканях, — гиперчувствительности III типа; заболевания, вызванные эффекторными Т-лимфоцитами, — гиперчувствительности IV типа. При аутоиммунном заболевании принимают участие несколько таких патогенных механизмов. При этом IgE-опосредованные ответы не взаимосвязаны с аутоиммунными повреждениями тканей.
а) Реакции гиперчувствительности I типа. Реакции гиперчувствительности типа I (рис. 1) запускаются взаимодействием АГн с АГн-специфическими IgE, связанными с FcεR на тучных клетках и базофилах, → активации этих клеток. Протеолитические ферменты и токсичные медиаторы, например гистамин, немедленно выбрасываются из предварительно сформированных гранул, а после активации тучных клеток начинают синтезировать хемокины, цитокины и LT.
Рисунок 1. Гиперчувствительности I типа. Реакции I типа обусловлены иммуноглобулином Е (IgE), который провоцирует активацию тучных клеток. Перекрестная связь Fc-рецептора для иммуноглобулина Е (FcεR) на тучных клетках, вызванная взаимодействием поливалентного антигена с антиген-специфичными IgE, связанными с FcεR, вызывает выброс содержимого преформированных гранул, содержащих гистамин и протеазы. После активации клеток синтезируются цитокины, хемокины и липидные медиаторы. IL — интерлейкин; ФНО — фактор некроза опухоли
Медиаторы тучных клеток ↑ сосудистую проницаемость, ферменты триптаза и химаза разрушают белки внеклеточного матрикса, ряд цитокинов способствуют образованию и активации эозинофилов [IL-3, IL-5 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)], вызывают приток эффекторных лейкоцитов в очаг воспаления (ФНО-а, фактор активации тромбоцитов и макрофагальный белок воспаления), сокращение гладких мышц, стимуляцию секреции слизи и усиление Т-хелперов 2-го типа (IL-4 и IL-13).
Эозинофилы и базофилы, активированные через поверхностные FcεR, быстро выбрасывают высокотоксичные гранулированные белки (эозинофильный катионный белок, эозинофильную пероксидазу и коллагеназу) в окружающие ткани и начинают вырабатывают цитокины (IL-3, IL-5 и ГМ-КСФ), хемокины (IL-8), Pg и LT, активирующие эпителиальные клетки, лейкоциты и эозинофилы, все эти механизмы Т интенсивность местного воспаления и повреждения тканей.
FcεR-несущие эффекторы работают скоординированно. Аллергическая воспалительная реакция, инициированная продуктами дегрануляции тучных клеток, сопровождается развитием позднего ответа, включающего привлечение и активацию эозинофилов, базофилов и Т-хелперов 2-го типа. Проявления IgE-опосредованных реакций зависят от места дегрануляции тучных клеток, находящихся в сосудистых и эпителиальных тканях по всему организму. Повторное воздействие АГн на сенсибилизированный организм (человек с IgE ответами на АГн) → реакции гиперчувствительности типа I только в тучных клетках, подвергшихся воздействию.
Вдыхание АГн → бронхобструкции и ↑ секреции слизи (БА и аллергический ринит); пищевые аллергены — повышенную перистальтику и секрецию в ЖКТ (диарея и рвота); присутствие подкожных АГн — повышенную сосудистую проницаемость и отеки (крапивница и ангионевротический отек). Переносимые с кровью АГн вызывают дегрануляцию сенсибилизированных базофилов → повышению проницаемости капилляров, гипотензии, отекам тканей и сокращению гладкой мускулатуры (характеристики системной анафилаксии).
б) Реакции гиперчувствительности II типа. Реакции гиперчувствительности II типа (рис. 2) вызываются изменениями поверхностных мембран клеток или структур внеклеточного матрикса, проявляющими свойства «чужеродных» эпитопов, к которым иммунная система не имеет толерантности. В-клетки реагируют на такую провокацию АГн синтезом IgG, способных связываться с такими измененными клетками и запускающими процессы разрушения этих структур через активацию системы комплемента, фагоцитоз и АТл-зависимую клеточную цитотоксичность.
Рисунок 2. Реакции гиперчувствительности II типа. Реакции II типа обусловлены иммуноглобулином G (IgG) против антигенов клеточной поверхности или матричных антигенов, инициирующий эффекторные ответы через Fc рецептор для иммуноглобулина G (FcγR) и комплемент. Относительный вклад таких ответов в патогенез заболеваний различается в зависимости от подкласса IgG и характера антигенов. На рисунке показан только FcyR-опосредованный фагоцитоз макрофагами (МФ). Активация компонентов комплемента → образованию связей С3b с мембранами эритроцитов крови, ↑ восприимчивости эритроцитов к фагоцитозу, образованию мембраноатакующего комплекса и клеточному лизису
Эти явления наблюдаются, например, при взаимодействии ЛП с клетками крови, приводящем к изменению поверхностных клеточных АГн. Гемолитическая анемия, вызванная иммуноопосредованным разрушением эритроцитов, и тромбоцитопения, вызванная разрушением тромбоцитов, — реакции гиперчувствительности II типа, развивающиеся в ответ на применение определенных ЛП. Химически активные молекулы ЛП ковалентно связываются с поверхностью эритроцитов или тромбоцитов, создавая новые эпитопы, распознающиеся иммунной системой некоторых пациентов как чужеродные АГн, → образование реактивных IgM и IgG, способных реагировать на ЛП и белки клеточной поверхности.
Пенициллин-специфический IgG образует связь с измененными пенициллином белками эритроцитов и стимулирует активацию каскада комплемента. Активация компонента С1 → расщепление компонента С3 → образование ковалентных связей С3b с мембраной эритроцитов, способствует их разрушению макрофагами, несущими рецепторы к компонентам комплемента, в селезенке или печени. Активация С1-С9 компонентов комплемента и образование мембраноатакующего комплекса системы комплемента (МАК) вызывает внутрисосудистый лизис эритроцитов. Факторы, способствующие предрасположенности к реакциям гиперчувствительности II типа, спровоцированные ЛП, неизвестны.
Пенициллин, хинидин и метилдопа → гемолитической анемии и ИТП. Другой пример — вызванная гепарином натрия (Гепарином) тромбоцитопения или тромбоз — ATLE, развивающееся у 1-3% пациентов после применения гепарина натрия (Гепарина). Патогенез такого заболевания: взаимодействия гепарина натрия (Гепарина), тромбоцитарного фактора 4, АТЛ к комплексу тромбоцитарного фактора 4 и гепарина натрия (Гепарина), тромбоцитарного FcγRIIA и FcγR макрофагов селезенки, удаляющих опсонизированные тромбоциты.
АутоАТл, направленные на АГн клеточной поверхности или внеклеточного матрикса, вызывают повреждение тканей с помощью механизмов, аналогичных механизмам реакций гиперчувствительности II типа. IgG или IgM АТл против эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии → разрушение эритроцитов, поскольку опсонизированные клетки (покрытые IgG или IgM и комплементом) удаляются из кровотока фагоцитами в печени и селезенке или лизируются с помощью МАК. Разрушение тромбоцитов при аутоиммунной ИТП происходит по аналогичному механизму.
Поскольку ядросодержащие клетки экспрессируют регуляторные белки для связывания комплемента, они менее чувствительны к лизису через механизм воздействия МАК, но если клетки опсонизированы АТл, то они становятся мишенями для фагоцитоза или АТл-зависимой цитотоксичности. Такой механизм ответствен за аутоиммунную и аллоиммунную нейтропению.
IgM и IgG АТл, распознающие АГн в тканях или взаимодействующие с внеклеточными АГн, вызывают местные воспалительные повреждающие реакции с помощью механизмов активации FcγR и системы комплемента. Вульгарный пемфигус — пузырчатка, возникающая в результате потери адгезии между кератиноцитами, вызванной аутоАТл против внеклеточных участков молекул десмоглеина 3 — внутриклеточной адгезионной структуры эпидермальных кератиноцитов. Другой пример — болезнь Гудпасчера, при которой АТл против α3-цепи коллагена IV типа (коллаген базальных мембран) откладываются в базальной мембране почек и легких. Комплекс ткань-аутоАТл активирует моноциты, нейтрофилы и базофилы через FcγR, инициируя выброс протеаз, реактивных соединений кислорода, цитокинов и Pg.
Местная активация системы комплемента (С5а) привлекает и активирует клетки воспаления и ↑ процесс повреждения тканей. Лизис соседних тканей происходит из-за образования МАК или за счет FcyR-инициированной АТл-зависимой цитотоксичности.
АутоАТл против рецепторов клеточной поверхности вызывают заболевания, стимулируя или блокируя функции рецепторов. При миастении гравис аутоАТл против ацетилхолиновых рецепторов на клетках скелетных мышц связываются с рецепторами и индуцируют их интернализацию и деградацию в лизосомах → эффективность нейромышечной передачи ↓, развивается прогрессирующая мышечная слабость. В отличие от этого, диффузный токсический зоб характеризуется появлением аутоАТл, функционирующих в качестве антагонистов рецепторов. АутоАТл к рецепторам ТТГ образуют связь с рецепторами, имитируя действие естественного лиганда, индуцируя чрезмерную выработку ТТГ → нарушение механизмов регуляции по типу обратной связи и вызывает гипопаратиреоз.
в) Реакции гиперчувствительности III типа. Реакции гиперчувствительности III типа (рис. 3) вызваны отложением в тканях мелких растворимых иммунных комплексов, содержащих АГн и высокоаффинные IgG АТл, направленные на эти АГн. Местное отложение иммунных комплексов активирует FcγR тучных клеток и фагоцитов, инициирует каскад комплемента → повреждению тканей.
Рисунок 3. Гиперчувствительности III типа. Реакции III типа обусловлены иммуноглобулином G (IgG), направленным против растворимых антител. Отложение иммунных комплексов активирует тучные клетки, моноциты, нейтрофилы и тромбоциты, несущие Fc-рецептор для иммуноглобулина G (FcγR), инициирует каскад комплемента повреждению тканей. Формирование СЗа и С5а компонентов комплемента привлекает и стимулирует воспалительные клетки и ↑ их эффекторные функции
Иммунные комплексы образуются при всех ответах. Образование и судьба иммунных комплексов зависят от биофизических и иммунологических свойств АГн и АТл. Свойства включают: размер, суммарный заряд и валентность АГн; класс и подкласс АТл; аффинность взаимодействия АТл и АГн; суммарный заряд и концентрацию АТл; молярное соотношение доступных АГн и АТл; способность иммунного комплекса взаимодействовать с белками системы комплемента. Размер решетки иммунного комплекса зависит от размера и валентности АГн, константы ассоциации АТл для такого АГн, молярного соотношения АГн и АТл, их концентрации.
Более крупные скопления фиксируют комплемент более эффективно, представляют более широкий поливалентный спектр лигандов для комплемента и FcγR, чаще захватываются мононуклеарными фагоцитами в печени и селезенке → их успешной элиминации из организма. Более мелкие иммунные комплексы, формирующиеся в условиях избытка АГн на ранних этапах иммунного ответа, циркулируют в крови и откладываются в кровеносных сосудах, инициируя воспалительные реакции и повреждение тканей через взаимодействие с FcγR и рецепторами к компонентам системы комплемента.
Сывороточная болезнь — общая реакция гиперчувствительности III типа, описанная у пациентов, которым вводится иммунная сыворотка, содержащая лошадиный белок, в терапевтических целях для лечения бактериальных инфекций. Сывороточная болезнь развивается после инъекции большого количества растворимого АГн. Симптомы: озноб, лихорадка, сыпь, крапивница, артрит и гломерулонефрит. Проявления заболевания развиваются на 7-10-й день после воздействия АГн, когда образуются АТл против чужеродного белка и формируются ЦИК. ЦИК откладываются в кровеносных сосудах → активации комплемента и фагоцитов, вызывая повреждение тканей, приводящее к появлению клинических симптомов. Эффекты временные, проходят после выведения из организма АГн.
Синдром, аналогичный сывороточной болезни, развивается при хронических инфекциях, в результате длительной персистенции в организме патогенов при непрерывно продолжающихся иммунных ответах. При подостром бактериальном эндокардите выработка АТл продолжается, но не устраняет инфицирующие микроорганизмы. Количество патогенов ↑, постоянно образуются новые АГн, в кровотоке присутствуют иммунные комплексы, откладывающиеся в мелких кровеносных сосудах → запуску воспаления и повреждению тканей организма: кожи, почек и НС. Ответ на HBV вызван отложением иммунных комплексов на раннем этапе инфицирования, во время периода образования большого числа АГн, в период, когда выработка АТл на HBsAg недостаточно эффективна; при этом у ряда пациентов развивается острый артрит.
Смешанная идиопатическая криоглобулинемия (вызвана HCV) — васкулит, обусловленный отложением IgG- и IgM-содержащих иммунных комплексов, → воспаления в периферической НС, почках и коже. Сывороточная болезнь также развивается у пациентов после трансплантации, если в терапии использовались гуманизированные моноклональные АТл, специфичные к Т-клеткам человека, для предотвращения реакций отторжения трансплантата, либо у пациентов с ИМ — в терапии использовалась бактериальная стрептокиназа с целью тромболизиса.
СКВ — аутоиммунное заболевание, обусловленное иммунными комплексами, характеризуется циркулирующим IgG, направленным против общих клеточных компонентов (ДНК и ДНК-связывающих белков). При СКВ мелкие иммунные комплексы откладываются в коже, суставах и гломерулах локальные повреждения тканей.
г) Реакции гиперчувствительности IV типа. Реакции гиперчувствительности IV типа (реакции ГЗТ) (рис. 4) обусловлены АГн-специфическими эффекторными Т-клетками. Отличаются от остальных реакций гиперчувствительности более длительным периодом времени, проходящим от момента воздействия АГн до проявления реакции (1-3 дня). АГн захватывается, обрабатывается и представляется макрофагами или дендритными клетками.
Рисунок 4. Гиперчувствительности IV типа. Реакции IV типа обусловлены Т-клетками через три разных механизма. При первом механизме Т-хелперы 1-го типа распознают растворимые антигены (АГн) и синтезируют интерферон γ (IFN-γ) для активации эффекторных клеток, в данном случае макрофагов (МФ), вызывающих повреждение тканей. При реакциях, обусловленных Т-хелперами 2-го типа, доминирующими клетками-эффекторами являются эозинофилы. Т-хелперы 2-го типа вырабатывают цитокины для привлечения и активации эозинофилов → дегрануляция и повреждение тканей. При третьем механизме повреждения — непосредственно цитолитическими Т-лимфоцитами (CTL). IL — интерлейкин
Т-хелперы 1-го типа, эффекторные клетки, распознающие специфичный АГн (немногочисленные, для их экспансии требуется достаточно длительный период времени), стимулируют высвобождение хемокинов → привлечение макрофагов в очаги воспаления, высвобождение цитокинов (повреждение тканей) и факторов роста (стимулируют продукцию моноцитов). IFN-γ Т-хелперы 1-го типа активируют макрофаги и ↑ синтез воспалительных медиаторов, ФНО-α и ФНО-β активируют эндотелиоциты, ↑ сосудистую проницаемость и способствуют гиперактивации макрофагов → локальное повреждение тканей.
Типичная реакция гиперчувствительности IV типа — туберкулиновая проба, аналогичные реакции возникают после контакта с АГн (например, металлы, сумах ядовитый) → эпидермальные реакции, характеризующиеся отеками, клеточной инфильтрацией и появлением волдырей. CD8+ Т-клетки также вызывают повреждения тканей (прямая токсичность).
В отличие от Т-хелперов 1-го типа — опосредованных реакций гиперчувствительности, при которых эффекторами, разрушающими ткани, являются макрофаги, в Т-хелперах 2-го типа — обусловленных реакциях такими эффекторами являются эозинофилы. Эффекторные Т-хелперы 2-го типа вызывают повреждения тканей при БА. Т-хелперы 2-го типа вырабатывают цитокины для привлечения и активации эозинофилов (IL-5 и эотаксин) → дегрануляции эозинофилов, дальнейшему повреждению тканей и хроническим, необратимым повреждениям ДП.
Другие типы Т-хелперов, например Т-хелперы 17-го типа, способствуют развитию процессов повреждения тканей. Т-хелперы 17-го типа вырабатывают цитокины семейства IL-17, IL-21, IL-22 и ГМ-КСФ, регулирующие клетки-эффекторы и вызывающие местное воспаление, индуцируя выброс провоспалительных цитокинов и хемокинов, пролиферацию и активацию эффекторных клеток, повреждающих клетки-мишени, привлечение нейтрофилов и Т Т-хелперов 2-го типа — обусловленного воспаления → усиление аллергических и аутоиммунных реакций. Т-хелперы 17-го типа вовлечены в иммунные реакции при аллергических заболеваниях (атопический дерматит, БА); аутоиммунных и воспалительных заболеваниях (псориаз, ВЗК, РА, СКВ, рассеянный склероз); при хроническом отторжении трансплантата.
При некоторых аутоиммунных заболеваниях эффекторные Т-клетки специфично распознают собственные АГн и вызывают повреждения тканей за счет прямой цитотоксичности или воспалительных реакций, обусловленных активированными макрофагами. При инсулин-зависимом СД-1 Т-клетки разрушают β-клетки островков Лангерганса. IFN-у-продуцирующие Т-хелперы 1-го типа, специфичные для миелиновых белков, участвуют в патогенезе рассеянного склероза. РА — аутоиммунное заболевание, вызвано активированными Т-хелперами 1-го типа и Т-хелперами 17-го типа.
д) Контрольные вопросы:
1. Реакции гиперчувствительности III типа вызываются отложениями иммунных комплексов в тканях, активацией местных эффекторных механизмов, вызывающих поражение тканей. Какой из следующих медиаторов не является характерным для данного пути воспаления?
A. Fc-рецептор для иммуноглобулина Е.
B. Комплемент.
C. Нейтрофилы.
D. Мононуклеарные фагоциты.
Ответ А. Реакции III типа обусловлены IgG, направленным против растворимых АГн. Местное отложение иммунных комплексов активирует тучные клетки, моноциты, нейтрофилы и тромбоциты, несущие FcyR, инициирует каскад комплемента — все эффекторы повреждения тканей. Формирование С3а и С5а компонентов комплемента привлекает и стимулирует воспалительные клетки и ↑ их эффекторные функции. IgE не принимает участие в данной воспалительной реакции. Следует отметить, что при реакциях III типа тучные клетки могут быть активированы через рецепторы для IgG или компонентов системы комплемента.
2. На примере туберкулиновой пробы для реакций гиперчувствительности IV типа какой из следующих компонентов не требуется?
A. IgG.
B. Макрофаги.
C. Эффекторные Т-хелперы 1-го типа.
D. IFN-γ.
Ответ А. Типичная реакция гиперчувствительности IV типа — туберкулиновая проба, при которой АГн захватывается, обрабатывается и представляется макрофагами. Эффекторные Т-хелперы 1-го типа, распознающие специфичный АГН, стимулируются, синтезируют хемокины, привлекающие макрофаги, и цитокины, включая IFN-γ, активирующие макрофаги к выработке медиаторов воспаления. IgG не принимает участие в реакциях гиперчувствительности типа IV.
3. В какой из следующих клинических ситуаций аутоАТл не являются критическими триггерами повреждения тканей?
A. БА.
B. Вульгарный пемфигус.
C. Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб).
D. СКВ.
Ответ A. IgE АТл против безобидных природных АГн вызывают БА, а не аутоАТл. АутоАТл против рецепторов ТТГ выступают в качестве антагонистов при диффузном токсическом зобе. АутоАТл против десмоглеина 3 оказывают влияние на адгезию эпидермальных кератиноцитов и вызывают образование пузырей. При СКВ воспаление инициируется отложением иммунных комплексов, содержащих аутоАТЛ, направленные против общих клеточных структур (например, ДНК и рибонуклеиновые белки).
4. При какой из следующих инфекций возникает синдром, аналогичный сывороточной реакции?
A. HBV.
B. Туберкулез.
C. Пневмококковая пневмония.
D. Грипп.
Ответ А. Синдром, аналогичный сывороточной реакции, возникает при хронических инфекциях, при которых патогены сохраняются при непрерывном иммунном ответе. HBV вызывает отложение иммунных комплексов на раннем этапе, во время периода ↑ выработки АГн, так как выработка АТЛ в ответ на HBsAg недостаточно эффективна. Эффективность клиренса иммунных комплексов зависит от их размера и валентности.
Более мелкие иммунные комплексы, которые формируются при избытке АГн (возникает на ранних этапах иммунного ответа), циркулируют в крови и откладываются в кровеносных сосудах, где они инициируют воспалительные реакции и повреждение тканей через взаимодействие с Fc-рецептором для иммуноглобулина Е и рецепторами к компонентам комплемента. При гриппе и пневмококковой пневмонии клинические проявления системных отложений иммунных комплексов отсутствуют. При туберкулезе основную роль играют Т-клеточные ответы.
5. Эффекторные механизмы, вызывающие повреждение тканей при аутоиммунных заболеваниях, аналогичны механизмам, возникающим в ответ на природные АГн при аллергии. Какая реакция гиперчувствительности соответствует аутоиммунному состоянию, которое возникает с помощью аналогичного механизма?
A. СКВ и сывороточная реакция.
B. ИТП и БА.
C. Рассеянный склероз и гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
D. Миастения гравис и контактный дерматит.
Ответ А. СКВ, типичное аутоиммунное заболевание, обусловленное иммунным комплексом, характеризуется циркулирующим IgG, направленным против общих клеточных компонентов (ДНК и ДНК-связывающих белков). Как и в случае сывороточной реакции, при СКВ мелкие иммунные комплексы откладываются в коже, суставах, гломерулах и инициируют локальное повреждение тканей. ИТП, как реакция гиперчувствительности II типа, обусловлена аутоАТл, направленными к поверхностным АГн тромбоцитов, а БА вызвана IgE против безобидных природных АГн (реакция гиперчувствительности I типа).
Т-клетки — ключевые эффекторы при рассеянном склерозе, а гепарин-индуцированная тромбоцитопения вызывается аутоАТл класса IgG. Причина миастении гравис — IgG-аутоАТл, распознающие ацетилхолиновые рецепторы, при этом нарушается проведение нейромышечных сигналов, а контактный дерматит обусловлен Т-клетками.
Видео №1: схема и примеры гиперчувствительности немедленного 1 типа
Видео №2: схема реакции гиперчувствительности II типа (аллергической реакции второго типа)
Видео №3: схема реакции гиперчувствительности III типа (аллергической реакции третьего типа)
Видео №4: схема и примеры гиперчувствительности 4 типа опосредованной Т-клетками - перевод Osmosis medical education video
