Пищевод — полый трубчатый орган с основной физиологической функцией в виде сокращения в целях продвижения пищевого комка и жидкости в желудок. Слизистая оболочка пищевода представлена многослойным плоским эпителием, покрывающим его подслизистую основу и мышцы (поперечно-полосатые мышечные волокна проксимального отдела и гладкие мышечные волокна среднедистального отдела).
В целом ЗНО пищевода разделяют на эпителиальные и неэпителиальные. Также существуют определенные доброкачественные эпителиальные опухоли, которые обозначают термином «плоскоклеточные папилломы». Злокачественные эпителиальные опухоли подразделяют на два основных типа: плоскоклеточный рак пищевода (развивается из плоских клеток слизистой оболочки, покрывающей пищевод) и аденокарцинома пищевода (развивается из желез пищевода, продуцирующих слизь).
Другие, менее распространенные виды рака, локализованные в эпителии пищевода, включают ороговевающий и неороговевающий плоскоклеточный рак, аденосквамозный, аденоидно-кистозный и мукоэпидермоидный рак. Доброкачественные неэпителиальные опухоли пищевода: лейомиома, гранулярно-клеточные опухоли, фиброваскулярный полип, гемангиома, лимфангиома, липома и фиброма. Злокачественные неэпителиальные опухоли пищевода: лейомиосаркома и другие саркомы, метастатический рак (с локализацией основного очага в МЖ, легком и других органах) и лимфома.
а) Эпидемиология. Плоскоклеточный рак пищевода — наиболее распространенный тип ЗНО пищевода во всем мире и ведущая причина смертности, обусловленной онкологическими заболеваниями у мужчин. Частота развития — до 100:100 000 населения в Центральной Азии, в состав которой входят регионы вокруг Каспийского моря, Иран, Индия и Китай; другие районы с высокой заболеваемостью включают некоторые страны Средиземноморья и Южную Африку.
В США наибольшая распространенность плоскоклеточного рака пищевода среди мужчин-афроамериканцев, нежели среди белых мужчин, с риском 15,1:100 000 и 2,9:100 000 человек соответственно. В целом, несмотря на низкую общую заболеваемость раком пищевода, в США среди мужчин или женщин моложе 50 лет наблюдается ↑ данного показателя пропорционально увеличению возраста.
В РФ в течение последнего десятилетия отмечается тенденция к росту уровня заболеваемости раком пищевода, причем во всех группах населения. В 2019 г. абсолютное число заболевших составило 8327 случаев по сравнению с 2010 г. — 7373, данный показатель вырос на 11,4%*.
P.S. * Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.
Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2020.
1. Факторы риска. В целом онкологические заболевания рассматривают в контексте унаследованных/спорадических (случайных) форм, развитие которых обусловлено возрастом, воздействием окружающей среды и генетическими изменениями (табл. 1).
При этом наследственная основа плоскоклеточного рака пищевода чрезвычайно редка и состоит из десквамационного состояния, обозначаемого термином «тилоз» (гиперкератоз ладоней и подошв). Подразумевается, что десквамация наиболее сильно поражает руки и ноги, но также распространяется и на пищевод.
Другое необычное заболевание, синдром Пламмера-Винсона или синдром Патерсона-Брауна-Келли, влечет за собой развитие глоссита, стриктур пищевода и ЖДА. В обоих случаях хроническое воспаление запускает каскад событий, которые приводят к развитию плоскоклеточной дисплазии пищевода и плоскоклеточного рака пищевода.
Большинство случаев плоскоклеточного рака пищевода обусловлено интенсивным курением или чрезмерным потреблением алкоголя, в частности сочетанием данных двух факторов, потому что, по всей вероятности, комбинация курения и употребления алкоголя ↑ канцерогенные свойства различных химических веществ, включая N-нитрозосоединения, полициклические ароматические углеводороды и ароматические амины. Относительный риск развития плоскоклеточного рака пищевода у тех, кто выкуривает >25 сигарет в день, — 6,2.
При отказе от курения риск развития рака начинает ↓ только через 10 лет. У курящего человека, одновременно злоупотребляющего пивом и крепкими алкогольными напитками, риск развития плоскоклеточного рака пищевода ↑ в 10-25 раз. Действительно, наиболее важную роль играют тип спирта и способ его дистилляции. В эндемичных регионах мира важный фактор, обусловливающий ↑ риска развития плоскоклеточного рака пищевода, — дефицит витаминов А, В12, С и Е, фолиевой кислоты и некоторых минералов (цинка, селена, молибдена).
Все эти витамины и минералы оказывают прямое или косвенное антиоксидантное действие, и их дефицит ухудшает гомеостаз и регенерацию эпителия и тканей.
Другие факторы риска развития плоскоклеточного рака пищевода: ахалазия, заболевание, которое включает аганглиоз сплетения Ауэрбаха, приводящий, помимо других симптомов, к дисфагии, боли за грудиной и потере МТ. Плоскоклеточный рак пищевода развивается через 10-20 лет после выявления у пациентов ахалазии. Поскольку факторы риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи, а именно со стороны окружающей среды и образа жизни, в частности злоупотребление алкоголем и курение табака, во многом пересекаются с обусловливающими развитие плоскоклеточного рака пищевода, данные виды онкологических образований могут возникать одновременно или метахронно.
В разных частях мира развитие плоскоклеточного рака пищевода также обусловлено хронической стриктурой пищевода из-за проглатывания щелочных растворов, употребления мате (горячего напитка на основе трав), целиакией, инфекцией ВПЧ (особенно генотипов ВПЧ-16, ВПЧ-18 и ВПЧ-33) и поражением радиоактивным излучением.
б) Патофизиология. Плоскоклеточный рак пищевода представляет собой переход от нормального плоского эпителия к плоскоклеточной дисплазии и раку. Возникновение, прогрессирование и метастазирование плоскоклеточного рака пищевода обусловлено рядом генетических изменений. К данным генетическим изменениям относятся гиперэкспрессия онкогенов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и циклина D1, а также инактивация генов-супрессоров опухоли ТР53, pl6INK4A, Е-кадгерина и катенина р120 (p120ctn).
Частота этих изменений значительно отличается по результатам различных исследований, но онкогенные изменения обычно появляются на ранних стадиях дисплазии и плоскоклеточного рака пищевода, тогда как инактивация генов-супрессоров опухолей проявляется в виде более позднего события после выявления первичной и метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода. С геномной точки зрения фактор транскрипции SOX-2 (важный для плюрипотентного состояния соматических клеток) — важный геном, принимающий участие в патогенезе и трансформации плоскоклеточного рака пищевода посредством амплификации SOX-2.
В последние годы значительно расширились возможности моделирования плоскоклеточного рака пищевода в условиях in vitro и in vivo благодаря появлению и описанию трехмерных органотипических моделей культур, трансплантации ксенотрансплантата на моделях мышей и генно-инженерных мышиных моделях. Например, условный нокаут гена-супрессора опухоли p120ctn в пищеводе мышей приводит к развитию инвазивного плоскоклеточного рака пищевода.
Недавние усилия в рамках глубокого секвенирования ДНК подтвердили генетические изменения, указанные выше, и свидетельствуют о низкой частоте других изменений.
в) Клинические проявления:
1. Симптомы и признаки. Несмотря на то что плоскоклеточная дисплазия пищевода обычно не сопровождается симптомами, плоскоклеточный рак пищевода, который, как правило, локализуется проксимальнее среднего отдела пищевода, сопровождается дисфагией, одинофагией (болезненным глотанием), атипичной или типичной болью в груди, ЖКК, тошнотой, рвотой, потерей МТ и расстройством пищеварения. Плоскоклеточный рак пищевода может метастазировать в местные ЛУ, легкое, печень и кости. Симптомы метастатического плоскоклеточного рака пищевода: боль в костях, одышка, а также признаки желтухи и печеночной недостаточности в зависимости от степени тяжести метастатического поражения.
2. Физикальное обследование. Пациента необходимо обследовать на предмет ухудшения состояния волос, целостности кожного покрова и ногтевых пластин, которые могут свидетельствовать о расстройстве пищеварения. МТ может привести к общей кахексии и мышечной атрофии. У пациента может наблюдаться лимфаденопатия в переднем шейном и надключичном отделах. Гепатомегалия и патологические изменения клинических и биохимических показателей функционального состояния печени могут свидетельствовать об ее метастатическом поражении.
3. Лабораторные исследования. В силу возможности хронического вялотекущего кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациента может развиться прогрессирующая ЖДА. Нарушения также могут проявляться в виде метаболических нарушений, таких как метаболический алкалоз из-за рвоты и гипернатриемия из-за обезвоживания. Нарушения со стороны ферментов печени (гепатоцеллюлярные и холестатические заболевания) могут свидетельствовать о метастазировании в печень. Отсутствуют какие-либо специфические маркеры плоскоклеточного рака пищевода, но в целях мониторинга рецидива заболевания после терапии можно опираться на повышенный уровень раково-эмбрионального АГн (РЭА).
г) Диагностика. Лучевая диагностика верхних отделов ЖКТ с контрастированием информативна в рамках диагностики плоскоклеточного рака пищевода. Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии дефекта наполнения (из-за поражения слизистой оболочки) или о нарушении прохождения контраста (из-за сужения просвета). Однако для постановки окончательного диагноза необходимо выполнить непосредственную визуализацию пищевода с помощью эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта. После визуализации образования необходимо выполнить биопсию для подтверждения по результатам гистопатологического и иммуногистохимического анализа наличия экспрессии цитокератинов, обусловленной пролиферацией и дифференцировкой.
Плоскоклеточный рак пищевода может поражать региональные ЛУ, которые лучше всего обнаруживаются с помощью эндоскопического УЗИ. При необходимости полученные посредством тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии образцы возможно проанализировать цитологическим методом. В крупных центрах США цитолог работает совместно с гастроэнтерологом в процедурном кабинете, выполняя первоначальную оценку образцов, полученных с помощью тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии. Оценка наличия метастазов включает КТ ГК и ОБП.
Сцинтиграфия скелета может быть информативна у пациентов с болью в костях. В некоторых МО все чаще используют ПЭТ. В целом эти диагностические методы также позволяют определять стадию плоскоклеточного рака пищевода (табл. 2), что играет важную роль в рамках выбора вариантов лечения.
д) Лечение. Большинство рандомизированных исследований фазы III по лечению местного и местнораспространенного рака желудка и пищевода, по результатам которых получены доказательства первого уровня достоверности, используемые для составления методических рекомендаций, проводили с участием пациентов с опухолями различных гистологических типов и анатомических локализаций. Однако их различная этиология, молекулярная биология и характер рецидивов являются основанием полагать о необходимости разделения, нежели объединения этих видов рака.
1. Хирургический подход к лечению рака. Хирургическое вмешательство - основной вид радикальной терапии. Технические достижения способствовали ↓ осложнений и послеоперационной летальности, обусловленных хирургическим вмешательством. Различные хирургические методы включают трансторакальную, трансхиатальную и радикальную резекцию единым блоком с ЛУ (параэзофагеальные, паратрахеальные, нижние трахеобронхиальные, парааортальные лимфатические коллекторы) и окружающей клетчаткой.
В зависимости от локализации плоскоклеточного рака пищевода выполняют полную или субтотальную эзофагэктомию. В последнем случае можно выполнить заместительную пластику тощей или толстой кишки. Представлены доказательства того, что ↑ уровня хирургического оснащения (лапароскопическое и робототехническое оборудование) при выполнении эзофагэктомии улучшает показатели хирургического лечения, ↓ летальность и ↑ продолжительность жизни при раке пищевода.
Хотя в настоящее время отсутствуют какие-либо исследования высокого уровня достоверности (сравнение минимально инвазивной эзофагэктомии с традиционными подходами), представлены отчеты о клинических случаях, подтверждающие, что у отдельных пациентов первая процедура обеспечивает аналогичные или даже лучшие показатели хирургического вмешательства, послеоперационных осложнений и отдаленных результатов по сравнению с открытым хирургическим вмешательством.
Опубликованы доказательства того, что радикальная эзофагэктомия после неоадъювантной XT, выполненная в М0, располагающих квалифицированными специалистами, обеспечивает приемлемые ближайшие и отдаленные результаты у части больных раком пищевода.
2. Лекарственная терапия. В зависимости от стадии заболевания, лечение варьирует в рамках того, назначают ли пациенту предоперационную (неоадъювантную, предпочтительнее для заболевания более ранней стадии) или послеоперационную (адъювантную) химиолучевую терапию.
Результаты исследования, в рамках которого пациентов рандомизировали для получения только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства плюс послеоперационной XT [на основе 5-фторурацила и кальция фолината (Лейковорина) с одновременной лучевой терапией], свидетельствуют о том, что медиана выживаемости составила 36 и 26 мес для пациентов из групп, получивших адъювантную терапию и только хирургическое вмешательство соответственно. 3-летняя общая выживаемость - 50 и 40% для групп, получивших хирургическое вмешательство плюс адъювантную терапию и только хирургическое вмешательство соответственно.
Данные долгосрочного наблюдения за пациентами с операбельными местнораспространенными формами рака (плоскоклеточный рак или аденокарцинома) пищевода или пищеводно-желудочного перехода свидетельствуют о статистически значимом ↑ общей 5-летней выживаемости у пациентов, получивших неоадъювантную химиолучевую терапию (одновременная лучевая терапия на основе карбоплатины и паклитаксела) перед хирургическим вмешательством, по сравнению с теми, кому выполняли только хирургическое вмешательство.
Результаты сетевого метаанализа рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что неоадъювантная или комбинированная адъювантная химиолучевая терапия по сравнению только с ХТ или лучевой терапией обладают большей эффективностью в рамках улучшения показателей выживаемости среди пациентов с операбельным раком пищевода.
е) Прогноз. Пятилетняя выживаемость больных плоскоклеточным раком пищевода зависит от стадии заболевания и вида лечения. При стадиях поражения Т1 и Т2 без вовлечения ЛУ только хирургическое вмешательство позволяет добиться положительных результатов у >60% больных. Тяжелые послеоперационные осложнения, которые возникают у 1/3 больных, оказывают длительное отрицательное влияние на качество жизни в течение 5 лет после эзофагэктомии по поводу рака. У пациентов наблюдаются одышка, повышенная утомляемость, ограничение питания, трудности со сном и ГЭРБ. Степень тяжести этих симптомов постепенно ↑ по мере последующего наблюдения.
У больных с неоперабельным или метастатическим заболеванием терапия носит паллиативный характер, включая установку под эндоскопическим контролем расширяющихся стентов для открытия почти закупоренного просвета (для обеспечения прохождения пищи) и чрескожных эндоскопических гастростомических трубок для энтерального питания (устанавливаемых дистальнее опухолевого очага), полностью парентеральное питание, обезболивание и системную ХТ.
