Раннее лечение при незначительной инвалидизации пациента или ее отсутствии может включать только обучение, психологическую поддержку, поощрение к продолжению активной деятельности и физическим упражнениям, а также постоянное наблюдение. Например, занятия тайцзи улучшают равновесие и снижают частоту падений у пациентов с болезнью Паркинсона легкой и средней степени тяжести. Тренировки на беговой дорожке и упражнения с сопротивлением также могут быть полезными.
Существуют доказательства того, что раннее лечение болезни Паркинсона, даже если у пациентов имеются лишь легко выраженные симптомы, может сохранить качество жизни пациента, но обычно терапия начинается, когда качество жизни пациента ухудшается или появляется риск получения физической травмы. Лечение направлено на замедление прогрессирования («нейропротекторные» ЛП или средства, модифицирующие течение заболевания); улучшение симптомов, как правило, путем восстановления дофаминергической стимуляции с помощью медикаментов или хирургической корректировки нейрофизиологических механизмов базальных ганглиев («симптоматическая» терапия) или на попытку восстановления или регенерации поврежденных нейронов («нейрорепаративная» или «нейрорегенеративная» терапия).
а) Медикаментозное лечение:
1. Средства, модифицирующие течение заболевания. Селективные ингибиторы моноаминоксидазы типа В: селегилин и разагилин показали некоторую эффективность в качестве средств, модифицирующих течение заболевания, но доказательств того, что медикаментозное лечение (табл. 5) изменило прогрессирование болезни Паркинсона, получено не было. В одном исследовании эксенатид (агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в дозе 2 мг подкожно еженедельно) улучшил показатель двигательной активности во время и после лечения, но неясно, изменяет ли он долгосрочное течение заболевания. Неизвестно также, усиливает ли раннее начало симптоматической терапии компенсаторные механизмы мозга.
2. Симптоматическое лечение. Леводопа является наиболее эффективным симптоматическим средством лечения болезни Паркинсона, но она не изменяет течение болезни и вызывает различные побочные эффекты (см. табл. 2). В течение первого или нескольких первых лет эффективность леводопы сохраняется в течение всего дня с небольшой разницей в выраженности симптомов. Однако со временем продолжительность действия сокращается, причем сначала ухудшение симптомов происходит утром (утренняя акинезия) и за некоторое время до запланированных дневных доз (эффект изнашивания/окончания разовой дозы). В течение 2-5 лет после начала лечения у 50% пациентов могут наблюдаться непроизвольные движения (хорея, атетоз, дистония), чаще всего на пике действия ЛП.
Эти осложнения, которые обычно более выражены и ранее возникают у пациентов более молодого возраста, отражают короткий период полувыведения леводопы в сочетании с прогрессирующей гибелью пресинаптических дофаминовых нейронов, лежащей в основе заболевания.
Они приводят к нефизиологической «пульсирующей» стимуляции стриарных дофаминергических рецепторов, которая затем индуцирует «нейропластические» изменения в постсинаптических стриарных нейронах. В начале своего развития эти осложнения редко приводят к выраженной инвалидизации.
Хотя начало терапии агонистом дофамина, а не леводопой, может задержать наступление этих двигательных нарушений, эффективность агонистов дофаминовых рецепторов обычно меньше, чем препаратов леводопы, и всем пациентам на определенном этапе неизбежно требуется добавление леводопы для улучшения контроля симптомов паркинсонизма. Данные, подтверждающие необходимость откладывания начала терапии леводопой, в настоящее время отсутствуют. По некоторым данным, леводопа может оказывать нейро-протекторное действие.
Даже на фоне прогрессирования болезни Паркинсона удается контролировать большинство типичных симптомов паркинсонизма после 20 лет лечения. Отсрочка двигательных осложнений в первые 5 лет лечения при начале терапии агонистом дофамина не улучшает долгосрочный исход или качество жизни; клиническая картина заболевания, включая частоту двигательных осложнений, может не отличаться спустя 10 лет лечения у тех, кто начинает терапию агонистом дофамина, и у тех, кто начинает с леводопы.
Также отсутствуют данные, подтверждающие преимущества начала лечения с препаратов леводопы контролируемого высвобождения по сравнению с леводопой немедленного высвобождения или леводопы в сочетании с ингибитором катехол-0-метилтрансферазы по сравнению с ЛП леводопы без данного ингибитора. Однако при развитии моторных флуктуаций на фоне лечения леводопой их можно регулировать с помощью ряда подходов (см. табл. 5), включая увеличение частоты приема дозы, использование ЛП с контролируемым высвобождением, пролонгирование действия путем блокирования метаболизма (ингибирование моноаминоксидазы типа В или катехол-0-метилтрансферазы) или добавление агониста дофамина. Например, добавление разагилина или энтакапона к леводопе дает значительные дополнительные преимущества.
Новые препараты леводопы, которые надежно обеспечивают более равномерный уровень ЛП в плазме крови, находятся в активной разработке. Непрерывная инфузия ЛП в ДПК леводопа + карбидопа (Дуодопа) может значительно уменьшить симптомы во время периода «выключения» без увеличения дискинезий по сравнению с леводопой немедленного высвобождения; этот ЛП доступен в большинстве европейских стран и недавно был одобрен в Канаде, США (и РФ) для пациентов с моторными флуктуациями. Уменьшение выраженности дискинезий может быть достигнуто путем снижения дозы дофаминергических ЛП, что часто сопровождается значительным нарастанием симптомов паркинсонизма.
Амантадин может уменьшать дискинезии, не приводя к усилению выраженности симптомов паркинсонизма.
В настоящее время проходят исследования антагониста α2-адренорецепторов фипамезола, а также сочетания декстрометорфана и хинидина. Наряду с этим активно изучаются антагонисты рецепторов аденозина А2A, но исследования этой группы ЛП пока дают нестабильные результаты. Один из ЛП данной группы - истрадефиллин, продается в Японии для коррекции эффекта «изнашивания» дозы.
ЛП с умеренной противопаркинсонической эффективностью, такие как ингибитор моноаминоксидазы типа В и амантадин, могут использоваться при лечении пациентов с умеренно выраженными симптомами (см. табл. 5). Хотя антихолинергические ЛП могут быть использованы при треморе, они не являются препаратами выбора для лечения болезни Паркинсона из-за своих побочных эффектов, прежде всего связанных с развитием когнитивных нарушений.
Если симптомы паркинсонизма у пациента выражены более значительно или их не удается адекватно контролировать с помощью указанных выше ЛП, должна быть назначена дофаминергическая терапия. Пациентам моложе 65 лет без когнитивных расстройств и других серьезных медицинских проблем можно рекомендовать начальную терапию агонистом дофаминовых рецепторов. Однако эти ЛП вызывают более выраженные побочные эффекты по сравнению с леводопой, которые включают в себя сонливость, отеки ног, расстройства контроля импульсивного поведения (например, патологическое пристрастие к азартным играм, гиперсексуальность, переедание и шопинг) и галлюцинации.
Расстройства контроля над побуждениями, которые относятся к расстройствам контроля импульсивного поведения, возникают у одного из 6 пациентов, поэтому членам семьи пациента настоятельно следует рекомендовать наблюдение за ним со стороны.
Если максимальная доза агониста дофаминовых рецепторов недостаточно эффективна или вызывает выраженные побочные явления, пациенту должен быть рекомендован прием леводопы. У пожилых пациентов, у людей с когнитивной дисфункцией (более склонных к галлюцинациям при приеме агонистов дофамина), а также в случаях, когда требуется более быстрая коррекция симптомов паркинсонизма, например в случаях их инвалидизирующего характера, леводопа является препаратом выбора на начальном этапе лечения.
Медикаментозное лечение болезни Паркинсона наряду с противопаркинсоническими ЛП часто включает в себя целый ряд других средств: ЛС, направленных на лечение ортостатической гипотензии, депрессии, тревоги, частого мочеиспускания и недержания мочи и мужской эректильной дисфункции. Препарат пимавансерин (40 мг/сут) является одним из ЛП для лечения психоза, связанного с болезнью Паркинсона. При лечении поздней стадии болезни Паркинсона пациенту приходится одновременно назначать несколько ЛП, поэтому от врача требуется понимание соотношения пользы и риска используемых для лечения пациента ЛС.
б) Хирургическое лечение. Двусторонняя глубокая стимуляция субталамического ядра или бледного шара уменьшает выраженность симптомов болезни Паркинсона, часто позволяет использовать в лечении более низкие дозы противопаркинсонических ЛП и улучшает качество жизни пациента, оцениваемое им самим. Глубокая стимуляция субталамического ядра на ранних этапах болезни, на которых у пациентов только появляются двигательные осложнения (средняя продолжительность заболевания 7,5 года), оказывается значительно более эффективна, чем медикаментозная терапия, однако единого мнения относительно того, когда именно следует проводить хирургическое вмешательство при болезни Паркинсона, по-прежнему не существует.
Показания к проведению глубокой стимуляции таламуса ограничены, так как данный вид инвазивного вмешательства эффективен только в отношении тремора. Прогностическим фактором хорошего ответа на глубокую стимуляцию субталамического ядра или внутреннего бледного шара является сохраняющаяся у пациента высокая эффективность леводопы в отношении основных проявлений синдрома паркинсонизма. За исключением тремора, который, будучи устойчив к максимальной переносимой дозе леводопы, часто исчезает после проведения хирургического вмешательства, другие симптомы паркинсонизма, которые сохраняются на пике действия леводопы (например, дизартрия, постуральная нестабильность с падениями), также не реагируют и на глубокую стимуляцию мозга.
Типичный пациент, подходящий для проведения глубокой стимуляции субталамического ядра или бледного шара, - это относительно молодой человек без когнитивных нарушений и психиатрических расстройств, не имеющий серьезных сопутствующих заболеваний, с сохранившейся реакцией на леводопу (за исключением тремора), который страдает от инвалидизирующего тремора, периодов «выключения», двигательных флуктуаций и дискинезий. Двойное слепое исследование по трансплантации эмбриональной черной субстанции в полосатое тело не выявило значительной эффективности данного метода лечения, при этом он оказался ассоциирован с развитием побочного эффекта индуцированных трансплантатом «неконтролируемых» дискинезий.
в) Прогноз. Болезнь Паркинсона неуклонно прогрессирует в течение многих лет; скорость и течение прогрессирования в популяции пациентов значительно варьирует. Результаты генотипирования по-прежнему не могут помочь в определении прогноза болезни и не влияют на выбор лечения. У некоторых пациентов сохраняется отличная реакция на лечение, и изменения в течение длительного периода наблюдения оказываются очень незначительными, но у большинства отмечается нарастание инвалидизации с развитием множества симптомов, резистентных к лечению.
Такие факторы, как постуральные расстройства, падения, дизартрия, дисфагия, вегетативные нарушения, повышенная дневная сонливость, апатия и деменция, способствуют инвалидизации пациента и большей смертности. Примерно у половины пациентов без нарушения когнитивных функций на исходном этапе когнитивные расстройства развиваются в течение 6 лет, а у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями обычно в течение 5 лет прогрессирует деменция. Улучшает ли глубокая стимуляция ГМ выживаемость пациентов, неизвестно. Большинство больных с болезнью Паркинсона умирают от причин, которые непосредственно связаны с этой болезнью.
г) Направление дальнейших исследований. Разрабатываемые методы генной терапии направлены либо на модификацию функции нейротрансмиттеров, либо на процессы, индуцирующие нейрорегенерацию, а также другие клеточные методы лечения. Изучаются подходы, основанные на использовании вакцин, совершенствуются устройства глубокой стимуляции ГМ. При разработке новых методов лечения необходимо учитывать широко распространенный мультисистемный характер заболевания, особенно симптомы, которые не связаны с нигростриатальным дефицитом дофамина и не поддаются современной терапии.
д) Другие причины паркинсонизма. Другие многочисленные причины паркинсонизма (см. табл. 1) иногда обозначают как акинетико-ригидный синдром, синдром Паркинсона, атипичный паркинсонизм или синдром паркинсонизма-плюс, чтобы подчеркнуть, что у таких пациентов обычно имеются дополнительные клинические проявления, указывающие на более широкое вовлечение в патологический процесс областей за пределами дофаминергической компактной части черной субстанции и на более тяжелое течение. В основе подобного атипичного паркинсонизма обычно лежат «постсинаптические» изменения, которые приводят к плохой или неустойчивой реакции на леводопу.
И эта невосприимчивость является одним из наиболее важных признаков того, что паркинсонизм вызван другими состояниями, отличными от болезни Паркинсона (см. табл. 4) (например, «паркинсонизм-минус», реакция на леводопу) (см. табл. 3).
