Паркинсонизм — это клинический синдром, который состоит из четырех основных двигательных симптомов: тремора, ригидности, акинезии и постуральных нарушений (ТРАП). Болезнь Паркинсона является наиболее частой, но не единственной причиной синдрома ТРАП. Известно множество других заболеваний, которые также приводят к развитию данного синдрома (табл. 1).
а) Эпидемиология. Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера, частота встречаемости в общей популяции 1:1000 и 1% людей старше 65 лет. Мужчины страдают этим заболеванием несколько чаще, чем женщины (3:2). Тяжелая ЧМТ, потребовавшая немедленной госпитализации пациента в ОНМП или в общее отделение в последующем, связана с увеличением риска развития болезни Паркинсона на 55%.
б) Патофизиология. Считается, что причиной болезни Паркинсона является сочетание недостаточно хорошо изученных генетических факторов и факторов окружающей среды, включающих в себя, например, дозозависимое воздействие марганца, которое в первую очередь испытывают на себе сварщики. Классическая картина болезни Паркинсона может быть вызвана мутациями как АуД, так и рецессивных генов.
В настоящее время считается, что решающую роль в патогенезе болезни Паркинсона играет белок α-синуклеин, который является главным компонентом телец Леви, цитоплазматических включений, характерных для данного заболевания. Аномальная агрегация белка, которая возникает вследствие мутации в гене α-синуклеина или избыточной продукции нормального белка в результате дупликации или трипликации генов, обнаруживается при различных фенотипах заболевания.
Ряд выявленных генетических аномалий приводит к развитию болезни Паркинсона с поздним началом, например мутация гена LRRK2, которая в настоящее время является наиболее распространенной причиной АуД-наследуемой болезни Паркинсона. Паркинсонизм с ранним началом, для которого обычно характерны АуР-формы наследования, ассоциирован с мутациями генов Parkin, DJ1 и PINK1. Гаплотип PARK10 на хромосоме 1 также тесно связан с болезнью Паркинсона.
Гены, мутации которых могут увеличивать риск развития болезни Паркинсона, включают ген глюкоцереброзидазы, ассоциированный, вероятно, и с более быстрым снижением когнитивных способностей.
Одним из весомых доказательств роли факторов внешней среды в развитии спорадической болезни Паркинсона является тот факт, что селективный нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) приводит к гибели дофаминовых нейронов компактной части черной субстанции и, как следствие этого, к развитию острого паркинсонизма. МФТП окисляется до активного токсина МФП+, который является селективным ингибитором переноса электронов комплекса I митохондриальной цепи.
Эти данные в сочетании с пониманием роли дефицита дофамина в развитии болезни Паркинсона (см. ниже) позволили считать окислительный стресс одним из звеньев патогенеза болезни Паркинсона. Другими предполагаемыми патогенетическими факторами являются митохондриальная дисфункция, неправильное сворачивание или агрегация белков, эксайтотоксичность, воспаление, апоптотическая гибель клеток и нарушение трофики нервных клеток.
1. Патология. Большинство проявлений болезни Паркинсона обусловлены снижением содержания дофамина в полосатом теле, преимущественно в скорлупе, которое развивается вследствие гибели пигментированных дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции среднего мозга. К моменту появления первых клинических симптомов заболевания 60% этих дофаминергических нейронов претерпевают процессы дегенерации и гибнут.
В дополнение к заметным дегенеративным изменениям в компактной части черной субстанции (утрата клеток, глиоз, аномальное отложение агрегированного α-синуклеина в виде телец Леви и нейритов Леви), патологические изменения также развиваются в других ядрах ствола ГМ, в коре ГМ и периферических вегетативных нейронах. Существует предположение, что нейродегенеративный процесс при болезни Паркинсона берет свое начало в нижних отделах ствола ГМ и обонятельных центрах, приводя к ранней потере обоняния, и только позже распространяется на черную субстанцию.
Независимо от того, где именно начинается процесс дегенерации, широкое распространение нейродегенеративных изменений за пределами нигростриарной системы при болезни Паркинсона объясняет многие симптомы, которые резистентны к дофамин-заместительной терапии и усиливаются по мере прогрессирования заболевания. Как болезнь прогрессирует и распространяется в НС, точно не известно. Около 10% случаев болезни Паркинсона имеют генетические причины.
Существуют доказательства важной роли факторов внешней среды в развитии данного заболевания. Оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция и нейровоспаление также играют определенную роль в развитии нейродегенерации. Передача а-синуклеина от клетки к клетке может индуцировать нарушение сворачивания и агрегации нормального белка по сравнению с «разрешающим шаблоном», подобно прионным заболеваниям.
Также существуют эпидемиологические и экспериментальные доказательства того, что β2-адренорецепторы участвуют в регуляции гена α-синуклеина, а агонисты данных рецепторов могут приостанавливать развитие болезни Паркинсона.
в) Клинические проявления. Как правило, симптомы заболевания начинаются в одной конечности. Эта асимметрия часто сохраняется и на более поздних стадиях заболевания.
1. Двигательные симптомы:
1.1 Тремор. Типичный «тремор покоя» при болезни Паркинсона имеет характерные клинические проявления, но встречается только у одного из пяти пациентов. Тремор характеризуется медленной частотой, 4-6 циклов/с, в руках имеет характер «скатывания пилюль»; однако характеристики тремора, включая частоту, могут различаться. Тремор обычно наблюдается в конечности в состоянии покоя и исчезает при движении или смене положения, возобновляясь в течение короткого времени после принятия нового положения («возобновляющийся» тремор).
Поскольку тремор покоя уменьшается или ослабевает при движении, он может не иметь инвалидизирующего характера, но при этом доставляет пациенту неудобства, смущает его, может вызывать боль или утомляемость в пораженной конечности. Тремор покоя обычно нарастает в условиях стресса (например, когда пациента просят посчитать в уме). Тремор также часто присутствует в верхних конечностях при ходьбе. Более высокочастотный (например, 7-10 Гц) постуральный и кинетический тремор также часто встречается у пациентов с различными типами паркинсонизма, у более молодых пациентов, как правило, частота тремора выше.
1.2 Ригидность мышц. Ригидность — это повышение мышечного тонуса, которое чаще всего проявляется при медленных пассивных движениях. Его можно охарактеризовать как феномен «зубчатого колеса» при наличии тремора или как феномен «свинцовой трубки» при его отсутствии. Ригидность «активизируется» или усиливается при обследовании пациента, когда его просят совершать движения конечностью, противоположной обследуемой. Пациенты могут жаловаться на скованность мышц, но ригидность обычно инвалидизирующей не является.
1.3 Акинезия. Акинезия или брадикинезия — это нарушения движений, представленные замедленностью, снижением амплитуды движения, повышенной утомляемостью и застываниями при ходьбе. Этот симптом паркинсонизма затрудняет все произвольные действия пациента и объясняет многие из хорошо известных проявлений паркинсонизма: снижение выразительности лица и редкое мигание (гипомимия или маскоподобное лицо — «взгляд рептилии»), приглушенная монотонная речь (гипофония), нарушение глотания, приводящее к слюнотечению (сиалорея), мелкий почерк (микрография), снижение амплитуды содружественных движений руками при ходьбе, укороченный шаг и шаркающая походка, невозможность самостоятельно встать с низкого кресла и самостоятельно перевернуться на другой бок в постели.
Застывание («моторный блок») может мешать разнообразной деятельности, но чаще всего возникает при ходьбе. Выявление и оценка брадикинезии при осмотре осуществляется путем оценки быстрых повторяющихся и чередующихся движений: постукивания пальцами, сжимания/разжима-ния кисти в кулак, пронации и супинации кисти, постукивания пальцами ног и пятками.
1.4 Постуральные нарушения. Постуральные нарушения включают в себя сутулость, сгибание конечностей, а также постуральную нестабильность, приводящую к нарушению равновесия и падениям. Пациенты могут жаловаться на неспособность удержаться от движения вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Оценка постуральной нестабильности включает в себя «тест на устойчивость» (pull test), при котором врач стоит позади и резко тянет пациента за плечи назад, при этом страхуя его от падения.
2. Другие признаки. Кроме моторных симптомов паркинсонизма, часто встречаются различные немоторные проявления. К ним относятся боль и другие нарушения чувствительности, нарушения вегетативных функций, представленные недержанием мочи и частым мочеиспусканием, ортостатической гипотензией, запором, мужской эректильной дисфункцией, нарушения сна, включающие нарушение поведения в фазе быстрого сна, тревога, утомляемость, депрессия и когнитивные нарушения, включающие деменцию. По мере прогрессирования заболевания развиваются более стойкие симптомы, включающие «аксиальные» двигательные нарушения (нарушения речи и глотания, застывания и постуральная нестабильность), а также поведенческие и когнитивные нарушения.
3. Осложнения. Помимо проявлений самого заболевания, на фоне медикаментозной терапии развиваются осложнения, представленные моторными и немоторными симптомами, а также психическими или поведенческими нарушениями. Таким образом, на поздних стадиях заболевания клиническая картина болезни испытывает флуктуации в течение суток. Соответственно, у пациентов наблюдается сочетание классических признаков паркинсонизма, которые могут значительно улучшаться на фоне медикаментозного лечения, симптомов, которые сохраняются, несмотря на проводимое лечение, и симптомов, которые возникают как осложнение в ответ на дофаминергическую терапию (табл. 2).
г) Диагностика. Тестирование генетических форм болезни Паркинсона, на долю которых приходится 10% всех случаев заболевания, становится доступным, но генетическая диагностика кардинально не изменила методику лечения. Учитывая классические клинические проявления заболевания, процесс постановки диагноза проводится путем исключения других причин паркинсонизма (табл. 3). У пациентов молодого возраста болезнь Вильсона исключается путем определения 24-часовой экскреции меди с мочой, сывороточного церулоплазмина и исследования глазного яблока с помощью щелевой лампы.
Результаты МРТ ГМ при болезни Паркинсона обычно находятся в пределах нормы, но МРТ может быть полезна для исключения другой патологии (табл. 4), включая мультисистемную атрофию, которая характеризуется прогрессирующей вегетативной недостаточностью в сочетании с паркинсоническими, мозжечковыми и пирамидными симптомами в различных соотношениях. ПЭТ, которая позволяет оценить состояние пресинаптических и постсинаптических окончаний нигростриарной дофаминовой системы, является эффективным методом обследования, но наиболее распространенный лиганд [18F] фтордопа не позволяет достоверно отличить болезнь Паркинсона от многих других нейродегенеративных заболеваний, сходных с ней по клиническим проявлениям.
Те же ограничения касаются и оценки переносчика дофамина с помощью однофотонной эмиссионной КТ, которая доступна для клинического применения.
