а) Первичная циторедуктивная операция, местное лечение, трансплантация печени. При хирургическом удалении >90% метастазов можно улучшить выживаемость и уменьшить выраженность клинической симптоматики. Холецистэктомия предотвращает холелитиаз в результате терапии аналогами СТГ и делает последующую эмболизацию печени более безопасной.
Для предотвращения или лечения непроходимости кишечника, кровотечения и других местных осложнений первичную опухоль следует удалить вместе с НЭО подвздошной и тощей кишки. Радиочастотная и микроволновая абляция печеночных метастазов позволяет удалить очаги диаметром <4 см с помощью зонда, введенного в метастаз в ходе операции или под контролем КТ, а также за счет облитерации опухоли местным нагреванием.
Уменьшить объем метастазов печени возможно при помощи необратимой электропорации (нанонож), стереотаксической радиохирургии, инъекции этанола и других локально разрушающих метастазы методов. Превосходные результаты дает эмболизация, так как кровоснабжение метастазов осуществляется из печеночной артерии.
Для контроля и удаления обширных метастазов печени возможно проведение транскатетерной эмболизации печеночной артерии. Эмболизация печеночной артерии должна быть мягкой эмболизацией или химиоэмболизацией, а не радиоэмболизацией, как при лечении НЭО, поскольку последняя, по-видимому, увеличивает риск радиационно-индуцированного поражения печени при последующем применении пептидной рецепторной целевой терапии. Пациентам с рефрактерными симптомами и метастатической болезнью печени иногда проводят трансплантацию печени.
б) Терапия аналогами соматостатина. СТГ — пептидный гормон, опосредующий свое ингибирующее действие на секрецию гормонов и рост опухоли за счет взаимодействия со специфическими, связанными с G-белком на поверхности клеток рецепторами. Аналоги СТГ, октреотид и ланреотид, имеют более длительный период полужизни, чем СТГ, и связываются с рецепторами 2-го подтипа, ответственными за контроль над пролиферацией и секрецией.
Данные препараты эффективны для лечения НЭО ПЖЖ и ЖКТ. В одном исследовании 85 пациентов с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим НЭО тонкой кишки были рандомизированы в две группы: пациенты, получавшие октреотид в дозе 30 мг ежемесячно, и пациенты, получавшие плацебо. Среднее время прогрессирования опухоли было значительно больше при приеме октреотида по сравнению с приемом плацебо (14,3 против 6 мес), независимо от наличия карциноидного синдрома.
Более крупное рандомизированное исследование III фазы (CLARINET) по сравнению ланреотида с плацебо показало, что ланреотид — эффективная терапия первой линии у пациентов с метастатической НЭО, экспрессирующей рецепторы СТГ. В исследовании CLARINET 204 пациента с нефункциональными НЭО ЖКТ или ПЖЖ 1-й или 2-й степени злокачественности были случайным образом распределены в две группы: одни получали по 120 мг ланреотида (n = 101) каждые 4 нед в течение 96 нед, а другие — плацебо (n = 103) в те же сроки.
Через два года выживаемость без прогрессирования составила >96 нед для ланреотида по сравнению с 18 мес для плацебо. Более длительное наблюдение в ходе открытого расширенного исследования ланреотида показало, что фактическая выживаемость без прогрессирования в реальном времени достигала 38,5 мес, а на фоне лечения значимо возрастала независимо от того, была ли НЭО 1-й или 2-й степени злокачественности, метастатической или местно-распространенной, с высокой или с низкой опухолевой нагрузкой на печень. Ланреотид снижал риск прогрессирования опухоли и смерти на 53%.
в) Пептидная рецепторная радионуклидная терапия. Пептидная рецепторная радионуклидная терапия использует связывание радиоактивно меченного аналога СТГ с рецептором СТГ для избирательного облучения участков метастазирования с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей.
В клиническом исследовании III фазы NETTER-1 пациентов с прогрессирующими карциноидными опухолями средней кишки, устойчивыми к лечению максимальными утвержденными дозами аналога СТГ, разделили рандомно на две групп — получавших пептидную рецепторную радионуклидную терапию с 177Lu-дотататом по 200 мКи каждые 8 нед в течение 4 циклов и получавших октреотид в/м в дозе 30 мг каждые 28 дней и группу контроля с монотерапией октреотидом в/м по 60 мг каждые 28 дней.
Выживаемость без прогрессирования возросла с 8,4 мес в группе без пептидной рецепторной радионуклидной терапии до медианы, которая еще не была достигнута в группе пептидного рецепторного радионуклидного лечения к моменту окончания исследования, хотя по оценкам должна была составлять не менее 40 мес (р<0,0001).
Промежуточный анализ показал увеличение общей выживаемости с 3 до 18%. Терапия 177Lu-дотататом, использованная в данном исследовании в сочетании с защищающими нефроны аминокислотами, продемонстрировала благоприятный профиль безопасности — без нефротоксичности 3-4-й степени и миелотоксичностью 3-4-й степени в 1% случаев. В нескольких исследованиях II фазы данная терапия продемонстрировала аналогичную эффективность в отношении НЭО ЖКТ, ПЖЖ и легких.
Ожидается, что при НЭО, прогрессирующих на фоне терапии аналогом СТГ и обладающих высокой аффинностью и высокой специфичностью связывания аналога СТГ с опухолью по данным СТГ-рецепторной сцинтиграфии (например, ПЭТ с 68Ga-дотататом), пептидная рецепторная радионуклидная терапия будет играть важную роль в лечении.
г) Терапия, нацеленная на PI3K/mTOR. Некоторые наблюдения указывают на то, что ингибирование mTOR может помочь при лечении НЭО ПЖЖ. Известно, что НЭО ПЖЖ часто возникают при наличии дефектов в гене TSC2, чей белковый продукт ингибирует активацию mTOR, и при потере гена NF1, регулирующего активность mTOR. Спорадические НЭО ПЖЖ коэкспрессируют инсулиноподобный фактор роста-1 и его рецептор, активируя путь PI3K-mTOR.
Панкреатические НЭО демонстрируют подавление генов TSC2 и PTEN (негативных регуляторов пути PI3K/Akt/mTOR). В исследовании III фазы (RADIANT-3) 410 пациентов с прогрессирующими НЭО ПЖЖ разделили на две группы: принимавших ингибитор mTOR, эверолимус, внутрь в дозе 10 мг/ сут и получавших плацебо. Эверолимус увеличивал выживаемость без прогрессирования с 5,4 до 11,4 мес (р<0,0001). В исследовании RADIANT-4 было продемонстрировано сопоставимое улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (с 3,9 до 11 мес) при НЭО ЖКТ и легких. Препарат был одобрен FDA.
д) Антиангиогенные лекарственные препараты. НЭО интенсивно васкуляризированы, поэтому в терапии возможно использование антиангиогенных ЛС. Сунитиниб — ингибитор тирозинкиназы для приема внутрь, ингибирующий VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 и RET. В исследовании III фазы 159 пациентов с прогрессирующими НЭО ПЖЖ разделили на две группы: получавших сунитиниб в дозе 37,5 мг/сут и получавших плацебо.
Выживаемость без прогрессирования составила 11,4 мес для сунитиниба и 5,5 мес для плацебо, что привело к одобрению FDA сунитиниба для лечения НЭО ПЖЖ. Значимые токсические эффекты (<10%) включали нейтропению, АГ, боль в животе, диарею, гипогликемию и ладонно-подошвенный синдром. Кабозантиниб, еще один ингибитор тирозинкиназы с действием на рецепторы VEGF, MET, AXL и RET, показал многообещающие результаты при лечении НЭО ПЖЖ, а пазопаниб — при карциноидных опухолях. Также было проведено сравнение комбинированной терапии бевацизумабом и эверолимусом и монотерапии эверолимусом при НЭО ПЖЖ и сравнение терапии бевацизумабом и октреотидом с интерфероном-альфа и октреотидом при карциноиде.
В обоих случаях бевацизумаб повышал частоту ответа на лечение, но не улучшал выживаемость без прогрессирования. По этой причине в настоящее время данный препарат не рекомендован к применению.
е) Химиотерапия. Цитотоксическая химиотерапия дает низкую частоту ответа при НЭО, возникающих за пределами ПЖЖ. Однако лечение НЭО ПЖЖ стрептозоцином в комбинации с другими ЛС (доксорубицином, циклофосфамидом или 5-фторурацилом) показало положительный результат в 70% случаев. Сочетание двух цитотоксических препаратов для приема внутрь, темозоломида и капецитабина, по-видимому, обладает аналогичной активностью в отношении НЭО ПЖЖ, однако результаты недавно завершившегося исследования III фазы по сравнению сочетанной терапии темозоломидом и капецитабином и монотерапии темозоломидом еще не опубликованы.
В случае низкодифференцированных НЭО степени G3 химиотерапия этопозидом и аналогами цисплатина эффективна в 30-70% случаев, но обычно ответ на лечение длится недолго.
ж) Иммунная терапия. У пациентов с запущенными и рефрактерными НЭО, рандомизированных в группу октреотида с интерфероном а-2 и в группу октреотида с бевацизумабом, различий в выживаемости без прогрессирования зафиксировано не было, что указывало на сходную противоопухолевую активность. Поскольку ингибиторы иммунных контрольных точек, нацеленные на PD-1, показали эффективность в борьбе с низкодифференцированным мелкоклеточным раком легких, в настоящее время проводится несколько исследований для оценки их эффективности в лечении НЭО.
з) Клинический подход к терапии. К вариантам лечения карциноидов кишечника относят применение аналогов СТГ (октреотид, ланреотид), эверолимуса, интерферона-а, пептидную рецепторную радионуклидную терапию, динамическое наблюдение, использование телотристата при карциноидном синдроме и участие в клинических исследованиях. В случае НЭО ПЖЖ возможно лечение аналогами СТГ (октреотид, ланреотид), эверолимусом, сунитинибом, темозоломидом в сочетании с капецитабином, стрептозоцином в сочетании с 5-фторурацилом, пептидная рецепторная радионуклидная терапия, динамическое наблюдение и участие в клинических исследованиях.
Лечение должно быть неотложным при НЭО больших размеров с масс-эффектом, функциональной и неконтролируемой НЭО, нарушении функции печени, низкодифференцированной опухоли, опухоли высокой степени злокачественности или быстром росте по данным визуализирующих исследований. Лечение не требует срочности, если НЭО имеет небольшие размеры, низкую степень злокачественности и протекает бессимптомно. Хирургическое лечение показано при потенциально резектабельных региональных или метастатических НЭО. Удаление печеночных метастазов возможно путем эмболизации печеночной артерии, абляции и метастазэктомии.
Прогрессирующие на фоне применения аналогов СТГ метастатические НЭО с положительными результатами СТГ-рецепторной сцинтиграфии подлежат пептидной рецепторной радионуклидной терапии. Системные биологические препараты и химиотерапия играют определенную роль в особых случаях, перечисленных в начале данной статьи на сайте.
