Карциноидный синдром - кратко с точки зрения терапии
Карциноидный синдром развивается в случае, если выделяемые НЭО (чаще всего метастатическими НЭО тонкой кишки) нейроэндокринные медиаторы приводят к развитию системных жалоб и симптомов (эпизодические приливы, диарею, хрипы, тахикардию и колебания артериального давления).
В итоге возможно развитие внутрибрюшинного и/или забрюшинного фиброза и эндомиокардиального фиброза, ведущего к пороку сердца. Около 8-35% всех НЭО сопровождаются карциноидным синдромом, чаще всего НЭО тонкого кишечника с метастазами в печень. НЭО передней кишки (например, бронхов, желудка, ПЖЖ и тимуса) и задней кишки редко вызывают карциноидный синдром.
Он возникает в результате выработки клетками НЭО биологически активных веществ, включая серотонин, тахикинины, гистамин и Pg. Карциноиды передней кишки часто способствуют развитию атипичного карциноидного синдрома вследствие высвобождения 5-гидрокситриптофана, а не серотонина.
Главный признак карциноидного синдрома — диарея секреторного типа. Объем стула обычно превышает 1 л/сут. Диарея не прекращается при голодании (при условии в/в-введения жидкости). При измерении осмолярности стула «остаточная осмолярность» отсутствует. Приливы при карциноидном синдроме возникают в результате выделения опухолью вазодилататоров и представляют собой эпизоды покраснения кожи без потоотделения, которые могут сопровождаться жжением, теплом и покраснением лица и шеи, иногда распространяющимися на туловище и живот.
Психиатрические проявления дефицита триптофана возникают, когда большой процент содержащегося в пище триптофана направляется на производство серотонина: в результате остается меньше субстрата для образования никотиновой кислоты и белка. Пеллагра (дефицит никотиновой кислоты) развивается, если экскреция 5-гидроксииндолоуксусной кислоты с мочой превышает 100 мг/сут.
Карциноидная болезнь сердца — эндомиокардиальный фиброз вследствие высокой секреции серотонина. Уровень серотонина обычно >1000 Пг/мл, а содержание 5-гидроксииндолоуксусной кислоты в моче >57 мг/сут. К проявлениям фиброза относят недостаточность трехстворчатого клапана (65%), недостаточность клапана легочной артерии (20%) и рестриктивное поражение миокарда ПЖ; у 10% пациентов может развиться левостороннее поражение сердца.
Симптомы правосторонней СН — отек нижних конечностей и живота, одышка и повышенная утомляемость. Диагноз устанавливают по данным ЭхоКГ. Эффективно лечение диуретиками, но без замены клапана более 80% пациентов умирают через 4-5 лет. Четырехлетняя выживаемость при замене поврежденных трикуспидального и легочного клапанов — 50%. Возможен фиброз биопротезных клапанов, а механические клапаны требуют пожизненной АКТ, поэтому решение принимают индивидуально.
Наилучших результатов при замене клапана удается достичь при невысоком уровне серотонина, возрасте <60 лет и сохранной функции сердечной мышцы (глава 66).
Вследствие высокого уровня серотонина при карциноидном синдроме также развивается внутрибрюшинный и забрюшинный фиброз. Фиброз может быть интенсивным и в 50% случаев приводить к кишечной непроходимости, а также окклюзии брыжеечных сосудов и ишемии кишечника. Забрюшинный фиброз может провоцировать обструкцию мочеточников.
Карциноидный криз — приступ угрожающей жизни тяжелой и продолжительной гиперемии с нарушением гемодинамики и бронхоспазмом, спровоцированный анестезией, хирургическим вмешательством, некрозом опухоли или инфузией катехоламинов. Другие проявления — общая слабость, бронхоспазм, тахикардия, розацеа и проксимальная миопатия.
Диагноз карциноидного синдрома следует предполагать при наличии хотя бы одного клинического проявления у пациентов с НЭО, подтвержденной биопсией. Характерный признак — повышенное выведение 5-гидроксииндолоуксусной кислоты с мочой. Обычно при поддержании диеты с низким содержанием серотонина и отказе приема перед сбором мочи ЛС, вызывающих ложное увеличение уровня 5-гидроксииндолоуксусной кислоты, экскреция ее с мочой <6-10 мг/сут. Экскреция >25 мг/сут позволяет установить диагноз карциноидного синдрома, а значения 9-25 мг/сут также можно обнаружить при рвоте, острой кишечной непроходимости и целиакии.
Доступно измерение 5-гидроксииндолоуксусной кислоты в плазме крови натощак без необходимости соблюдения диеты с низким содержанием серотонина или суточного сбора мочи. При НЭО и некоторых доброкачественных состояниях происходит повышение множества других биомаркеров, включая плазменный хромогранин А, но ни один из них не служит диагностическим признаком карциноидного синдрома.
Лечение карциноидного синдрома начинают с применения аналогов СТГ. Октреотид снижает выделение 5-гидроксииндолоуксусной кислоты на 50% и может значительно снизить частоту и интенсивность диареи и приливов. Рекомендуется начинать лечение с п/к-введения Q8H. Увеличение дозы проводят максимально быстро, но с учетом переносимости ее пациентом: с 50 до 300 мкг 3 р/сут. Затем переходят на в/м-введение октреотида в дозе 20-30 мг каждые 4 нед (или ланреотида 40-60 мг/мес). Для поддержания стабильного терапевтического уровня ЛС в крови после начала терапии аналогом СТГ длительного действия следует продолжить п/к-введение этого же ЛС в течение 2 нед.
Телотристат этил — мощный ингибитор триптофангидроксилазы (фермент, ограничивающий скорость биосинтеза серотонина из триптофана): он не снижает выработку серотонина в ГМ и обладает низкой токсичностью. Телотристат этил при приеме внутрь в дозе 250 мг 2 р/сут (в сочетании с продолжением приема аналогов СТГ) снижает уровень 5-гидроксииндолоуксусной кислоты на 40%, что приводит к заметному уменьшению характерной для карциноидного синдрома диареи. Важные компоненты долгосрочного контроля карциноидного синдрома — уменьшение количества гормон-продуцирующих опухолевых клеток хирургическим путем, эмболизация или абляция печеночных метастазов.
Системная терапия биологическими препаратами (например, эверолимусом), пептидная рецепторная целевая терапия и интерферон тоже способны улучшить симптомы карциноидного синдрома.
