а) Эпидемиология. Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) встречается крайне редко. К настоящему времени опубликовано <1000 клинических случаев данного заболевания, а точные показатели заболеваемости и его распространенность неизвестны.
В отличие от ЛКГ, БЭЧ встречается в основном у взрослых в возрасте 40-70 лет (средний возраст на момент постановки диагноза — 53 года), в редких случаях у детей и младенцев. Мужчины болеют чаще (м:ж — 3:1).
б) Патофизиология. В ходе гистологического исследования выявляется наличие инфильтрации в виде пенистых мононуклеарных гистиоцитов, часто сопровождающейся фиброзом и воспалением с участием лимфоцитов, нейтрофилов или плазматических клеток. Иногда может наблюдаться наличие многоядерных гигантских клеток.
Поскольку гистиоциты окрашиваются на CD68 и CD163, а не на CDla, считается, что гистиоциты при БЭЧ происходят от моноцитарно-макрофагальной клеточной линии. Хотя эти характеристики отличают БЭЧ от ЛКГ, у 20% пациентов с БЭЧ одновременно имеются изменения, характерные для ЛКГ.
Как и при ЛКГ, у 50% пациентов с БЭЧ имеются соматические мутации, кодирующие BRAF V600E. Практически у всех остальных пациентов также имеются генетические варианты, которые активируют сигнальный путь МАРК, включая мутации в МАР2К1, ARAF, KRAS и NRAS, а также слияния генов, которые активируют BRAF, ALK и NTRK. Также сообщалось о случаях выявления у пациентов мутации в PIK3CA, которые могут присутствовать одновременно с мутациями BRAF.
в) Клинические проявления. Почти у всех пациентов наблюдается поражение скелета, которое проявляется в виде симметричного кортикального склероза диафизарных и метафизарных областей длинных трубчатых костей, чаще нижних конечностей (рис. G).
Гистологические, рентгенографические и кожные проявления лангергансоклеточного гистиоцитоза и болезни Эрдгейма-Честера. А. Препарат костного мозга. Окраска гематоксилин-эозином. Очаговое поражение ЛКГ. У гистиоцитов ЛКГ наблюдается наличие характерных ядер в форме почки или кофейного зерна и обильная цитоплазма розового цвета (увеличение в 1000 раз). B. Иммуногистохимическое выявление CD1a при очаговом поражении кожи при ЛКГ. Наблюдается наличие однородно положительно окрашенных гистиоцитов из клеток Лангерганса, инфильтрирующих верхнюю дерму и локально эпидермис (Т в 200 раз). C. Рентгенологическое изображение, на котором просматриваются литические поражения костей черепа при ЛКГ. D. Кожные поражения у ребенка с мультисистемным ЛКГ. E. Интертригинозная форма поражения у взрослого с кожным ЛКГ. F. Ксантелазма в периорбитальной области у пациента с БЭЧ. G. Позитронно-эмиссионная томография с радиоактивной меткой фтор-18-фтордезоксиглюкозы пациента с БЭЧ, на которой просматривается наличие двусторонних и симметричных аномальных сигналов в бедренных большеберцовых, плечевых костях. ЛКГ — лангергансоклеточный гистиоцитоз, БЭЧ — болезнь Эрдгейма-Честера.
Пациенты могут жаловаться на незначительную болезненность в проекции суставов либо вообще не иметь жалоб при наличии рентгенологических изменений. Может встречаться остеосклероз костей лица или других костей черепа. КТ или МРТ требуются в случаях невозможности визуализации изменений по данным рентгенографии.
Поражение ССС вследствие фиброза встречается у большинства пациентов и проявляется в виде аномалий развития митральных клапанов, нарушения сердечной проводимости или периаортального фиброза. Это одна из основных причин смертности при БЭЧ. Подобные изменений могут возникать и в забрюшинном пространстве, вовлекая почки, что приводит к прогрессирующей обструктивной нефропатии.
У 50% пациентов с БЭЧ поражаются легкие, с вовлечением плевры или паренхимы либо того и другого. Поражение ЦНС встречается у 40% пациентов. Поражение может быть изолированным и затрагивать гипофиз, что приводит к развитию несахарного диабета, как при ЛКГ, либо проявляться множественными очаговыми изменениями в различных частях ГМ. Поражение ЦНС считается независимым предиктором летального исхода.
Когнитивные и поведенческие изменения могут наблюдаться при отсутствии изменений на МРТ, но они также могут быть связаны с потерей объема серого вещества. У 25% пациентов наблюдаются кожные заболевания, которые обычно проявляются в виде ксантелазмы, чаще всего поражающей веки (рис. F).
г) Диагностика. Диагноз подтверждается результатами гистологического исследования пораженных участков, предпочтительно костной ткани с остеосклеротическим очагом. Поскольку генетический анализ на наличие мутаций в генах сигнального пути МАРК является определяющим для тактики терапии пациентов, а декальцификация может препятствовать его проведению, необходимым условием является забор достаточного количества материала для проведения гистологического и генетического исследований. Отсутствие окрашивания на CDla или CD207 позволит провести ДД БЭЧ и ЛКГ. Но, как отмечалось ранее, у 20% пациентов с БЭЧ имеются признаки ЛКГ.
Клинические проявления БЭЧ могут быть схожи с болезнью Педжета или синдромом POEMS (синдром полинейропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклонального протеина, кожных изменений), но гистологическая картина этих расстройств различна. Ювенильная ксантогранулема (ЮКГ), гистиоцитарное заболевание из группы «С» может иметь схожие черты при гистологическом исследовании, но ЮКГ обычно встречается у маленьких детей и за редким исключением поражает внекожные участки. В случаях, когда ЮКГ имеет распространенный характер и пораженные клетки несут мутации в генах сигнального пути МАРК, их относят к группе «L».
После гистологического подтверждения диагноза следует определить степень тяжести заболевания. Для оценки поражения гипофиза необходимо выполнить полное обследование эндокринной системы, визуализирующие исследования (с оценкой длинных костей, черепа и таза), а также КТ или МРТ (с оценкой ГМ, аорты по всей длине и забрюшинного пространства). Сообщается, что поглощение фтор-18-радиоактивно меченной фтордезоксиглюкозы при ПЭТ демонстрирует высокую специфичность в рамках диагностики остеосклероза (см. рис. G).
ЭКГ — обязательный диагностический этап с целью исключения нарушений проводимости. Результаты гистологического исследования могут свидетельствовать о наличии макрофагоподобных клеток, которые окрашиваются на S100, и эмпериполеза, что может указывать на диагноз БРД. Тем не менее клинические проявления БЭЧ отличаются от таковых для БРД.
д) Лечение. Поскольку в большинстве случаев БЭЧ течет индолентно, пациенты с бессимптомной формой без вовлечения ЦНС могут наблюдаться без какой-либо терапии. При поражении ЦНС или наличии системных симптомов рекомендуется начать лечение IFN-α (обычным или пегилированным), поскольку результаты ретроспективного анализа свидетельствуют об улучшении показателей выживаемости.
В случае рефрактерности к терапии IFN может рассматриваться терапия кла-дрибином или циклофосфамидом. Эффективность также могут демонстрировать ГКС и антагонисты рецепторов IL-1R. Лучевая терапия может использоваться в случае очагового поражения.
Учитывая наличие мутаций в генах, кодирующих компоненты сигнального пути МАРК у значительной части пациентов, терапия, направленная на регуляцию данного пути, может быть эффективной. Ингибитор RAF вемурафениб продемонстрировал свою эффективность в рамках «корзинного» исследования у пациентов с различными заболеваниями, являющимися носителями соматической мутации, кодирующей BRAF V600E, в группу были включено несколько пациентов с БЭЧ и ЛКГ. Наличие длительного ответа наблюдалось у 6 из 18 пациентов.
Кроме того, опубликованы сообщения об эффективности ингибиторов МЕК1 траметиниба и кобиметиниба.
е) Прогноз. В рамках данного небольшого исследования общая выживаемость в течение 1 и 5 лет среди пациентов с БЭЧ, получавших IFN-a, составила 96 и 68% соответственно по сравнению с 86 и 17% среди пациентов из контрольной группы. В настоящее время неизвестно влияние терапии, направленной против BRAF V600E или МЕК1, на выживаемость.
